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戴尔珣医师

戴尔珣，江苏省苏北人民医院肿瘤科副主任医师、硕士。中国抗癌协会微创治疗委员会粒子治疗分会青年委员，中华结直肠MDT联盟扬州分会常委，江苏省免疫学会转化医学专委会委员。从事肿瘤综合治疗16年，曾于北大医学院第三医院进修学习，在国内外杂志发表文章10余篇，主篇专著1本，获江苏省中医药科学技术奖三等奖1项。擅长腹部肿瘤多手段综合治疗，包括化疗、放疗、热疗、分子靶向及免疫治疗等；擅长多部位恶性肿瘤放射性粒子植入治疗；擅长腹腔热循环灌注技术治疗难治性腹水。


病例介绍


基本情况


秦xx，性别女，55岁。


主诉：宫颈癌膀胱受侵一年余。


现病史：患者2018年起出现间歇性小便失禁，于仰卧位时明显，无其他伴随症状。2019-03至我院就诊，CT全腹部平扫：宫颈增大；膀胱后壁增厚，双侧肾盂、输尿管扩张；肝右叶类圆形低密度灶。下腹部增强CT: 膀胱后壁增厚，双侧输尿管远段扩张；子宫颈增大。病程中患者偶有淡红色血尿。


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既往史：2019年发现血压偏高，未服药，余无其它慢性病史，无输血史，无过敏史。


个人史：无特殊个人史及家族病史可询。


辅助检查

于2019-04-04行膀胱镜检查术：术中见膀胱三角区内偏右侧、右输尿管口附近可见肿瘤，范围约5*4cm, 基底宽。取活检病理结果：(膀胱)鳞状细胞癌。鳞癌相关抗原 25. 73ng/ml。免疫组化：(膀胱)癌组织EGFR (3+) 。盆腔MR(2019-4-12): 子宫颈占位，考虑肿瘤。膀胱后壁增厚，考虑占位可能、宫颈病变侵犯不除外；双侧输尿管远段扩张。MRI上腹部增强：肝右叶囊肿。右侧肾盂积水伴输尿管上段扩张。


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诊断


宫颈癌膀胱侵犯 Ⅳa期


治疗经过


一线治疗：

化疗：2019-4-17至06-22化疗共四周期，具体为：PTX120mg d1. 90mg d8+NDP30mg d1-4。

靶向治疗：2019-4-22至08-08，泰欣生400mg，每两周重复。


2019-7-15起行盆腔放疗，DT50GY/25次。继续泰欣生400mg治疗。其后定期复查。


二线治疗：

化疗：2020-07-04至11-7共7周期：白蛋白紫杉醇300mg，每三周重复。

免疫治疗：2020-07-04至11-7共7周期：替雷利珠单抗200mg。每三周重复。


疗效评价


一线治疗疗效评价


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化疗两周期后2019-05-22日查盆腔MR: 子宫颈壁增厚，膀胱后壁增厚，子宫强化不均，与2019-04-12日MRI片比较病变较前明显缩小。化疗4周期2019-07-03盆腔MRI: 子宫颈壁增厚，膀胱后壁增厚，子宫强化不均，与2019-05-22日 MRI 片比较病变较前缩小。


治疗后进展：

2020-3-24复查盆腔MRI见阴道中上段新增强化结节，患者未治疗。2020-06-13患者因阴道少量出血行宫颈活检： (宫颈)鳞状细胞癌。同期MRI检查见阴道中上段强化结节较2020-3-24增大。


二线治疗疗效评价


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2020-08-13盆腔MRI检查示：宫颈肿瘤治疗后改变，与2020-6-23比较缩小。2020-11-5盆腔MRI: 宫颈肿瘤治疗后改变，与2020-8-13比较宫颈环形强化结节进一步缩小。


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肿瘤标志物变化情况（2019.04.16治疗前至2020.10.25化疗+免疫治疗后）


诊疗依据


晚期及复发宫颈癌的治疗手段有限，5年生存率不到20%。近年来，免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂，在肿瘤治疗中取得了突破性的进展。美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的2020年宫颈癌临床实践指南（第1版）推荐，PD-1抑制剂可用于程序性死亡蛋白1配体（PD-L1）阳性或错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定性（MSI.H）的复发或转移性宫颈癌的二线治疗（2A）。


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2018年6月12日，美国FDA批准PD-1抑制剂Pembrolizumab用于晚期及复发宫颈癌的治疗。FDA批准Pembrolizumab治疗宫颈癌是基于KEYNOTE.158临床试验的结果。该项目是一项多中心、非随机、开放标签的试验，共纳入98例患有复发或转移性宫颈癌的患者，其中77例（79%）患者肿瘤表达PD-L1且接受过至少1疗程化疗。治疗方案为每3周静脉注射200mg的Pembrolizumab，直至出现不可接受的毒性反应或出现疾病进展。主要疗效结果是客观反应率。中位随访时间为11.7个月，77例患者的ORR为14.3%（95%CI7.4～24.1个月），包括2.6%的完全反应和11.7%的部分反应。在肿瘤PD-L1表达阴性的患者中，没有观察到反应。


单独使用免疫检查点抑制剂时，晚期复发宫颈癌客观缓解率仅为12.2%-17%。为提高免疫检查点抑制剂的疗效、拓展治疗的适应证，近年来越来越多的联合治疗方案应用到临床试验中。


病例小结


该患者为宫颈癌膀胱受侵，分期为Ⅳa期。一线治疗给予PTX120mg d1. 90mg d8+NDP30mg d1-4（4周期化疗）+泰欣生 400mg（每两周重复靶向治疗）后仅达到PR。该患者病理结果为鳞癌，由于鳞癌对放疗较为敏感，为了加强局控，一线治疗同期给予患者盆腔放疗，DT50GY/25次，并继续给予靶向治疗。患者于2020年3月已出现宫颈肿瘤复发征象，但未进行治疗。2020年6月病情再度进展后二线治疗给予白蛋白紫杉醇300mg+替雷利珠单抗200mg共7周期，治疗疗效良好，宫颈病灶持续退缩且10月复查SCC维持在正常范围内。截止到目前，患者病情平稳，疗效评估PR，治疗期间暂未见免疫治疗相关不良反应。


专家点评


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张西志教授

张西志教授，主任医师  硕士研究生导师，苏北人民医院肿瘤科主任。江苏省医师协会放射肿瘤治疗医师分会副会长，江苏省研究型医院学会放疗分会副主委，江苏省医学会化疗与生物治疗专业委员会委员，中国研究型医院学会放射肿瘤学专业委员会肝癌放射治疗学组委员，江苏省抗癌协会肿瘤转移与复发专业委员会常务委员，江苏省抗癌协会化疗专业委员会委员，江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会常务委员，扬州医学会放射治疗专业委员会主任委员，扬州医学会化疗与生物治疗专业委员会副主任委员。


本例患者1年诊断为宫颈癌Ⅳa期，一线标准治疗后8个月出现疾病进展。众所周知，随着疾病进展和对一线标准疗法的耐受性降低，转移性宫颈癌的治疗选择有限，预后较差。近年来，免疫治疗在宫颈癌中的探索取得了一定的进展，就现有的研究数据来看，免疫治疗的疗效在难治性宫颈癌中已经显现出十分明显的优势。NCCN指南已推荐免疫治疗为PD-L1阳性或错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定性（MSI-H）的复发或转移性宫颈癌的二线治疗（2A）。但在已发表的相关研究中，免疫治疗联合靶向治疗也显示出了对PD-L1阴性患者的潜在疗效。本例在二次复发后考虑到再次给予传统的治疗方案可能疗效欠佳，即给予免疫联合化疗的方案，于07-04、07-25、08-14、09-05、09-26、10-17、11-7予白蛋白紫杉醇300mg+替雷利珠单抗200mg治疗7周期。从2020.8.3和2020.11.5两次影像学检查结果和SCC复查结果来看，免疫联合化疗的方案使患者持续好转，取得了良好的疗效。目前患者疗效评估为PR，后续应关注患者疗效维持情况并建议患者进行基因检测以更好地预测治疗效果。


病例思考


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张丙忠教授

张丙忠，医学博士，主任医师，副教授，中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科主任，博士研究生导师。广东省医师协会妇科肿瘤分会秘书、委员；广东省医学会妇科肿瘤学组委员；广东省精准医学会妇科肿瘤分会委员；广东省妇科微创学会常务委员。主要研究领域为妇科肿瘤的诊治。主要专长：宫颈各种病变的手术治疗、宫颈癌综合治疗；卵巢癌的手术、化疗、维持治疗以及免疫治疗等综合治疗；子宫内膜癌的手术、放化疗等综合治疗；复发性和青春期妇科肿瘤的诊治。国内核心期刊发表论文60余篇，SCI收录论文10篇；主持广东省科学基金2项，广东省药学会基金1项；联合基金2项；参加国家自然科学基金2项。


基础研究证实晚期宫颈癌细胞表面有PD-L1的高表达，提示免疫检查点阻断治疗在宫颈癌可能会有治疗效果。最近的研究越来越关注PD-1/PD-L1通路在病毒所致恶性肿瘤发生发展中的作用机制。宫颈肿瘤中发现，PD-L1的表达能够负调控T细胞的杀伤作用从而引起和促进HPV的持续感染。宫颈癌绝大部分和HPV的感染相关，既往也有研究证实了HPV感染与PD-L1表达之间的相关性。虽然宫颈癌的免疫治疗尚处于起步阶段，但初步的联合治疗疗效数据良好。该病例应用白蛋白紫杉醇300mg+替雷利珠单抗200mg的方案体现出的疗效也从临床实践的角度证实了联合治疗方案的有效性。


本病例中所用到的替雷利珠单抗系百济神州自主研发，其Fab段与PD-1上的结合面与PD-1/L1的结合面大范围重叠，与靶点亲和力更强，能够更大限度地阻断PD-1与肿瘤PD-L1的结合，解离速率更慢，终末半衰期约为26天，达到同类药物最高范围。抗肿瘤活性IC50、EC50值也达到同类药物最低范围，显示出了更强的抗肿瘤活性。期待以替雷利珠单抗为代表的国产PD-1单抗能够在宫颈癌的治疗中有更多优异的表现，为宫颈癌的临床诊疗提供更多更好的选择。