妇瘤探案 | 峰回路转，最美逆行！奥拉帕利使BRCAwt型PSR卵巢癌PFS延长达22.5个月！

袁蕾，复旦大学附属妇产科医院，医学博士，副主任医师，硕士研究生导师。

2007年以优秀毕业生毕业于复旦大学上海医学院，同年进入复旦大学附属妇产科医院工作至今。上海市卵巢癌学组成员，红房子医院卵巢肿瘤优秀团队骨干，入选医院“拔萃”人才计划，入选“哈佛全球临床研究者”培训计划。

主持国家自然科学青年基金1项，上海市自然科学青年基金1项。以第一作者发表SCI论文及核心论文共13篇。曾获中华医学奖三等奖及上海医学奖二等奖（排名第三），并担任Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol审稿专家。

初始治疗（PFS：14个月）

• 患者**，54岁

• 2017.1 行初次满意瘤体减灭：腔镜检查+中转开腹+全子宫+双附件+大网膜切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结清扫+乙状结肠、部分降结肠病灶切除+阑尾切除+回盲部病灶切除+膀胱病灶切除+部分直肠切除吻合术（dixon）

• 术后病理：

双卵巢高级别浆液性腺癌，浸润双侧输卵管、子宫浆膜面及肌层、大网膜、阑尾系膜内、（回盲部、乙状结肠、降结肠、膀胱）转移灶。脉管内见癌栓。

全子宫：子宫浆膜面及肌层见高级别浆液性癌浸润，脉管内见癌栓。

（部分直肠）肠管浆膜面见高级别浆液性癌浸润，散在癌结节，淋巴结1/2枚见癌转移，两侧切端(-) ；

右侧髂总淋巴结0/1，右侧闭孔淋巴结1/3，右侧腹股沟淋巴结0/1；

左侧髂总淋巴结1/4，左侧闭孔淋巴结3/8，左侧腹股沟淋巴结0/1；

右侧腹主动脉旁淋巴结3/4，左侧腹主动脉旁淋巴结0/5。

•术后诊断：卵巢高级别浆液性腺癌IIIC期

•术后予以TC方案化疗6次，时间为2017.2.4-2017.6.29。经初始治疗，患者CA125降至正常水平，临床治疗达CR，进入随访观察期。

复发治疗（PFS：22.5个月）

•2018.8 随访观察14个月后，患者CA125出现异常升高，达82.62U/ml。具体见下图。

•2018.10 PET-CT显示：肝肾间隙及脾胃间隙软组织增厚及团块影并FDG代谢增高，考虑转移性病灶可能大；全身多发LN肿大。

•基因检测结果为：BRCA(-)，RB1(+)，TP53(+)，TMB: Low，MSI: Low。

•复发诊断：铂敏感复发性卵巢癌（BRCAwt）

•2018.10 行经腹二次瘤体减灭术（胆囊切除术+右侧肝肾隐窝病灶切除术+脾脏切除术+脾胃间隙病灶切除术+部分胰尾切除术+小网膜切除术+癌性粘连分解术），达到R0。

•术后病理：（脾+部分胰尾）（胆囊）见癌累及，符合高级别浆液性腺癌复发转移。

•术后予以TC化疗（共4次），时间为2018年11月15日-2019年1月17日，CA125降至正常水平。

•2019.2.18

盆腔MRI影像诊断：卵巢癌术后，子宫及双附件未见显示，左侧髂血管旁淋巴管囊肿可能，建议随访。

•患者二次瘤体术后化疗后CR，开始奥拉帕利维持治疗，至今已达22.5个月，期间影像学评估正常。

•2020.8.31

CA125：38.61U/ml

CA72-4：4.93U/ml

•2020.9.1

盆腔MRI影像诊断：盆腔术后，子宫及双附件未见显示，余盆腔MRI未见明显异常。

•2020.9.2

上腹部：左肾门区含脂肪肿块，考虑肾血管平滑肌脂肪可能大；胆囊及脾脏未见显示；脾区小结节，考虑为副脾。

•2020.10.23

CA125：44.20U/ml

CA72-4：14.80U/ml

患者为54岁女性，无基础疾病，为高级别浆液性卵巢癌IIIC期，初始治疗为卵巢癌肿瘤细胞减灭术（手术达R0）+术后化疗（TC方案化疗×6次），达临床CR后进入随访观察阶段。14个月后，CA125升高、PET/CT提示患者卵巢癌复发，腹盆腔多发转移，全身多处淋巴结肿大，患者基因检查显示BRCA（-），故患者为BRCAwt铂敏感复发卵巢癌。二线治疗为二次肿瘤细胞减灭术（R0）+术后化疗（TC方案化疗×4次），治疗评估，患者达临床CR，为降低复发风险，延长患者的无进展生存期、无铂间期等，开始奥拉帕利维持治疗。从2019年1月17日二线化疗结束至今，PFS已达22.5个月，明显超过初始治疗后的PFS，期间影像评估正常，22.5个月里未出现影响维持治疗用药的、严重的不良反应。

1、二次肿瘤细胞减灭术的时机和价值

2020NCCN指南指出，复发卵巢癌可以选择二次肿瘤细胞减灭术的条件为：

•PSR（初次化疗结束后＞6~12个月复发）；

•孤立（或局限性）病灶适合完全减灭；

•无腹水。

并鼓励病人参加临床试验，评估二次减瘤术是否能真正获益。

2020美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，DESKTOP III研究公布的结论支持二次手术：

•对于无铂间期＞6个月以及通过AGO评分筛选的患者，肿瘤细胞减灭术可显著延长患者的OS及PFS；

•仅在手术完全切除的患者中观察到OS获益，且获益最多（若达到完全切除，中位OS延长12个月以上）；

•强调优化选择患者（例如通过AGO评分）以及优化选择拥有专业知识和更大概率取得完全切除的医疗中心的重要性。

2020美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，中国SGOG的SOC-1试验公布的结论也支持二次手术：

•通过复发性卵巢癌iMODEL SCR风险评分系统选定的患者中，二次肿瘤细胞减灭术可显著延长无进展生存期；

•对TFSa的中期分析表明，二次肿瘤细胞减灭术可能有利于复发性卵巢癌患者长期生存。

综上所述，有条件的患者可以从彻底的二次减瘤手术后接受含铂化疗中有更多的获益，也能够争取到更多的患者术后辅助化疗达到完全缓解后维持治疗，减少卵巢癌再次复发。但需要注意的是，二次细胞减灭术能否达到肿瘤细胞的满意切除（R0），是影响预后的最重要因素。

2、PSR卵巢癌辅助含铂化疗的价值

化疗是卵巢癌治疗的主要的辅助治疗手段，在卵巢癌治疗中占有非常重要的地位。采用铂类为主的化疗方案，关于一线化疗方案的选择，中外指南一致，均以铂类联合紫杉醇为金标准。铂敏感复发的患者，依然选择含铂化疗方案；铂耐药复发者，无标准化疗方案，以非铂的单药化疗为主，有效率均不高。对于应用铂类化疗的复发性EOC患者，需考虑以下方面：具体实施、毒副作用、单药或双药联合、疗效。与铂类为基础的方案相比，其他化疗药物没有优势，这在MITO 8研究中得到了验证。MITO 8研究对象为TFIP 6-12个月的患者，随机分为铂类化疗组和非铂类化疗组，研究终点为OS，非铂类化疗没有生存获益（21.8个月vs 24.5个月；HR=1.38；95%CI 0.99-1.94；P=0.06）。 

2020年新版NCCN指南，对于复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的化疗方案，则是基于铂敏感与否来进行分类选择：

•铂难治：铂类治疗中或结束铂类治疗4周内疾病进展；

•铂耐药复发：结束铂类治疗6个月内疾病进展；

•铂部分敏感复发：结束铂类治疗6~12个月疾病进展；

•完全铂敏感复发：结束铂类治疗12个月以上疾病进展。

铂敏感复发者的化疗方案的选择原则为：初始一线方案均可选择；首选含铂联合方案；铂类仍首选卡铂或顺铂；至少6疗程；不推荐体外药敏检测；美国以含有PLD和贝伐单抗方案最常用；治疗目标是尽量延长无铂间期。

3、PSR卵巢癌治疗后的维持治疗

由于卵巢癌易产生耐药、易复发，积极处理非常必要。卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发，前者指化疗结束后6个月及以上的复发，后者指化疗结束后不足6个月的复发。初始治疗后未控制，呈持续性甚至进展性疾病者，也属于广义的铂耐药范畴。铂敏感复发的治疗原则是继续选用以铂类为基础的联合化疗，耐药者则选用非铂类化疗药物治疗。复发患者经治疗缓解后可考虑维持治疗，以推迟再次复发时间或降低复发风险。长期以来，用于复发性卵巢癌维持治疗的药物不多，贝伐珠单抗维持治疗的疗效持续时间较短。近年来，PARP抑制剂用于铂敏感复发维持治疗的研究取得较大突破，已被公认为铂敏感复发后维持治疗的标准方案。

病例中的患者BRCA基因检查阴性，通过彻底的二次肿瘤细胞减灭术+TC方案化疗+奥拉帕利维持治疗，至今已经22.5个月，病情无进展，且长期口服奥拉帕利耐受性好，无严重不良反应发生，其临床获益与Study19研究和OPINION研究的结果一样，均说明奥拉帕利可用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗，无论患者基因突变情况。

尧良清教授点评

尧良清教授，医学博士，主任医师，博士生导师。复旦大学附属妇产科医院妇瘤科主任；复旦大学医联体卵巢癌团队首席专家；上海市卫生系统优秀学科带头人；中国医师协会内镜分会委员；中国医促会妇产科分会委员；中国抗癌学会腹膜专委会委员；中国继教医学会腔镜中心副主委。

该患者的主要特点为铂敏感复发卵巢癌，BRCAwt，复发后治疗为二次肿瘤细胞减灭术（R0）+含铂化疗，经治疗达临床CR，为后续维持治疗打下基础。复发治疗结束后便开始口服奥拉帕利，目前PFS已达22.5个月，超过初始治疗后的PFS1（14个月）8个月，患者仍处于无疾病进展随访中。众所周知，对于卵巢癌患者而言，患者会经历多次不断地复发，含铂治疗随线数增多，无铂治疗间期缩短，铂耐药的发生率相应增加。有数据显示，二线治疗的中位PFS仅10.2个月（包含化疗时间），而三线治疗仅6.4个月。对于具有高危风险（FIGOⅢ期，BRCA-wt）的铂敏感复发卵巢癌患者，全程管理十分重要，包括满意的二次肿瘤细胞减灭术+有效的化疗+维持治疗。

对于部分合适的铂敏感复发性卵巢癌患者，国内外指南均推荐优选手术治疗，降低肿瘤负荷，为后续治疗的成功创造更多的条件。虽然，一直以来，人们对卵巢癌二次手术存有争议，但今年的DESKTOP III研究新数据让我们看到，手术组相比未手术组，OS得到显著延长，接受二次减瘤术的患者总生存期比单纯化疗组更好。对手术结局进行亚组分析发现，术后达到R0的患者相比未手术组患者的OS延长达15.9个月，患者获益更加明显。但术后未达到R0的患者的中位OS却仅有28.2个月，不仅劣于术后达到R0的患者，甚至比单纯化疗组还差。因此，通过严格的患者筛选、手术达R0和优化手术团队，二次减瘤术可以显著改善铂敏感复发患者的OS。同样，今年公布最新研究结果的中国SGOG的SOC-1研究也同样支持，通过优化选择患者（例如通过AGO评分、iMODEL SCR风险评分系统）以及优化手术团队，SCS可以给经过筛选的患者带来长期生存获益。

对于复发性卵巢癌患者，化疗依然是必不可少的选择。二线或以上化疗，铂敏感复发患者的有效率略高，但铂耐药复发患者有效率仅为20%，甚至更低。对于铂敏感复发患者，完成化疗、达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后，再采用奥拉帕利维持治疗，可显著延长患者的PFS，延长PFI，争取更长的生存获益，降低复发风险。Study19研究6年长期随访数据显示，奥拉帕利单药维持治疗显著改善了包括non-BRCAm亚组在内的铂敏感复发患者（PSR ）的PFS，并且11%铂敏感复发性卵巢癌患者在6年时仍在接受奥拉帕利维持治疗，可持续获益，未达到疾病进展；12%的BRCA野生型患者服用奥拉帕利在6年时仍无疾病进展。

结合本病例，更进一步说明，以手术联合化疗为基石、奥拉帕利维持治疗护航的全程管理策略，可使铂敏感复发性卵巢癌患者长期生存获益，无论BRCA突变与否。

蒋葵教授点评

蒋葵，主任医师，教授，硕士研究生导师。大连医科大学附属第二医院肿瘤内五科主任。

学术兼职：

中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会常委；中国肿瘤学会(CSCO)妇科肿瘤专家委员会委员；中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员；辽宁省医学会肿瘤学分会委员；辽宁省抗癌协会姑息与康复治疗专委会副主任委员；辽宁省细胞生物学学会妇科肿瘤专业委员会常委；辽宁省生命科学老年肿瘤委员会常委。

前期的研究已经表明，PARP抑制剂通过合成致死效应使癌细胞凋亡，对于BRCAmut患者治疗效果更好，那对于BRCAwt患者，奥拉帕利的效果如何呢？今年ASCO会议上的OPINION中期分析也进一步证明，对于non-gBRCA铂敏感复发卵巢癌患者，奥拉帕利维持治疗是一种有效的治疗方式，安全性与既往研究相似。OPINION研究是为了研究奥拉帕利单药维持治疗在接受≥2线以上含铂化疗的non-gBRCAm PSR人群中的疗效的一项单臂、Ⅲb期研究。研究纳入来自17个国家的279位患者，平均年龄64岁；94.3%的患者于所在医院检测为non-BRCAm。数据截至2019年11月15日有154个PFS事件达到终点，成熟度54.5%，mPFS为9.2个月 (95% CI: 7.6~10.9 个月)，亚组数据参见表格。奥拉帕利中位治疗时间为8.1个月。72位患者（26%）出现≥3级的不良反应事件（AE），严重AEs发生率为19%，无AEs相关死亡事件。AEs导致的中断治疗、减量治疗及停药发生率分别为39%、15% 和7%。该研究进一步证实，奥拉帕利维持治疗疗效不限于BRCA/HRD状态，在铂敏感复发卵巢癌全人群均有确切疗效。

虽然，Study19、OPINION等研究均显示奥拉帕利维持治疗在铂敏感复发卵巢癌中的长期疗效和安全性，但该患者在用药后的15个月左右出现CA125的一过性、轻微升高，这是否说明疾病进展呢？在ASCO2020中，一篇壁报通过分析SOLO2研究中根据CA-125水平和RECIST标准评估患者接受奥拉帕利维持治疗后发生疾病进展的一致性，从而为接受PARP抑制剂维持治疗的患者应该以这两种评估方式监测肿瘤疾病进展提供直接证据。研究结果显示，295例接受随机化的患者，275例（奥拉帕利组184例，安慰剂组91例）纳入分析。80例（29%）患者达到CA-125 疾病进展，77例与RECIST 疾病进展一致，PPV为96%（95%CI：90%-99%）。在195例CA-125 非疾病进展患者中，101例同时为RECIST非疾病进展，NPV为52%（95%CI：45%-59%）。在RECIST 疾病进展（n=171）患者中，多数患者 (94%)基线CA-125正常，其比例显著高于CA-125和RECIST均判断为疾病进展的患者（69%，P=0.001）。在195例CA-125非疾病进展患者中，94例 (48%)患者RECIST 疾病进展，这94例患者中，64例 (68%)患者CA-125仍在正常范围内。RECIST 疾病进展但CA-125非疾病进展的这种不一致性在早期（12周前）疾病进展和晚期（12周后）疾病进展中相似（分别为56%和55%；P=0.96）。因此，CA-125非疾病进展但RECIST进展的情况说明两种检测方法一致性较差，几乎半数RECIST 疾病进展患者不伴有CA-125 疾病进展，且大部分患者CA-125维持在正常范围内。铂敏感复发性卵巢癌患者接受奥拉帕利维持治疗，应常规进行CT影像检查，而不该仅依赖CA-125监测。

卵巢癌是女性生殖器常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居于妇科恶性肿瘤首位。随着规范化治疗、理想的肿瘤细胞减灭术、紫杉醇的问世以及与铂类联合应用，部分卵巢癌患者的预后有了较大的改善，5年的生存率已接近或超过50%。复发是卵巢癌预后差的主要原因，卵巢上皮性肿瘤总的复发率约为60%，而Ⅲ期、Ⅳ期患者的复发率高达80%～85%，且治疗方案极为有限，难以治愈。自2014年，奥拉帕利被推荐用于临床以来，从后线治疗、复发后的维持治疗到一线维持治疗，从BRCA突变到non-BRCA，其在卵巢癌中的临床获益不断被证实，且用药安全。总之，PARP抑制剂的问世是卵巢癌治疗史上的重大进步，PARP抑制剂的临床应用建立了卵巢癌维持治疗的新模式。