摘要

地诺孕素（dienogest）作为一种新型的高效孕激素，也是第一个针对子宫内膜异位症的药物，在中国以外的市场已经应用了11年，积累了相应的疗效与安全性等方面的经验。本文将围绕地诺孕素在不同类型子宫内膜异位症治疗中的应用进行综述，并介绍其在亚洲人群的患者中的临床试验开展情况，有助于临床医生更全面了解地诺孕素在子宫内膜异位症治疗中的应用价值。

【关键词】 地诺孕素；子宫内膜异位症；治疗

DOI：10.3760/cma.j.issn.2096-2916.2020.0029

 

子宫内膜异位症（EMS）是指具有生长功能的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的其他部位，是常见的妇科良性疾病。据不完全统计，截至2017年，全球约有1.76亿妇女罹患此病［1］。患者常常表现为不孕、进行性加重的继发痛经、慢性盆腔痛、甚至性交及排便疼痛［2］，严重影响患者的生活质量。


目前EMS尚无根治方案，作为“良性癌”（a benign cancer，ABC），如何有效降低复发、避免多次手术、达到长期无症状生存，目前尚无明确方案。地诺孕素，作为一种新型的高效孕激素，自2008年在日本被批准上市后，已被全球多个国家和地区应用于EMS的治疗。但由于缺乏长期、前瞻性、大样本的研究，其疗效有待商榷。目前，国内外指南均未将其列入EMS治疗的一线方案［3］。但2019年地诺孕素进入中国市场，期待有更多临床研究可以提供科学证据。本文将围绕地诺孕素在EMS中的应用进行综述，全面评价现有的临床证据。


一.地诺孕素简介


1、药代动力学：地诺孕素，17-羟基-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-21-腈（分子式：C20H25NO2），为19-去甲睾酮衍生物［4］。地诺孕素血浆半衰期短、对子宫内膜孕激素作用强、生物利用度高，可拮抗雄激素活性、抑制促性腺激素分泌，无明显雄激素、糖皮质激素、盐皮质激素活性［5］。


单次给药后，约1.5 h达到血药浓度峰值，半衰期为9~11 h。约90%的地诺孕素与白蛋白结合，而与肝脏结合蛋白，如性激素结合蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）或皮质类固醇结合蛋白（corticosteroid-binding globulin，CBG），并无相互作用。CYP3A4是地诺孕素代谢途径中应用最广泛的酶，主要通过尿液排出，在24 h内大部分代谢物被清除［4］。


2. 作用机制：在下丘脑水平，大剂量孕激素在降低促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）释放频率的同时，可增加其脉冲释放的幅度，从而导致促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）的分泌减少。地诺孕素抑制卵巢类固醇生成，同时，无排卵降低了内源性卵巢类固醇的血清水平。


在异位内膜局部给予地诺孕素 2 mg/d，可通过抑制芳香化酶和环氧合酶（COX）-2以及前列腺素E2（PGE2）的生成，减少雌激素水平，以抑制病灶生成、减轻疼痛反应［6］。同时，地诺孕素可以增加病灶局部孕激素受体（PR）-β/PR-α比率，降低雌激素受体（ER）-β/ER-α比率，通过减少EMS患者的局部孕酮抵抗，促进异位内膜组织蜕膜化，进而萎缩［7］。


3. 用法与用量：于月经周期任意1日开始服用地诺孕素 2 mg/d，连续口服4~6个月。若漏服、呕吐和/或腹泻（服药后3~4 h内发生），需尽快服用1片。妊娠期、哺乳期、儿童及青春期用药，应充分评估其获益与潜在风险后，慎重使用。


Römer［8］报道给予EMS患者地诺孕素2 mg/d，连续治疗60个月，患者雌激素水平仍可维持在正常水平［（28±12） ng/L］，且大部分患者可耐受超长时间的治疗，约18.9%（7/37）的患者出现不规则阴道流血。


二.地诺孕素在EMS的应用


1.地诺孕素在卵巢内膜样囊肿（OMA）的应用：OMA是最常见的EMS亚型。尽管各国指南均推荐对于>4 cm的囊肿，腹腔镜手术为首选治疗方案。但随着药物研究的进展，有学者提出是否可以利用内分泌治疗逐渐取代手术治疗？Del等［9］回顾性研究141名OMA的患者，分别给予地诺孕素 2 mg/d，或醋酸甲羟孕酮2.5 mg/d治疗12个月。6个月、12个月随访结果表明，地诺孕素组痛经、慢性盆腔痛、性交痛均较醋酸甲羟孕酮组明显降低（P均<0.01），无论何种治疗方案，卵巢囊肿直径在12个月后均有明显缩小。Angioni等［10］的一项纳入81名OMA患者的前瞻性研究，给予地诺孕素2 mg/d，连续使用半年后，慢性盆腔痛性交疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分明显降低（65±14比19±15，P<0.001），且卵巢囊肿体积缩小［（52±22） mm3比（32±12） mm3，P<0.001］，提示地诺孕素保守治疗在可避免手术对卵巢功能产生负面影响的同时，对患者疼痛症状的缓解具有一定疗效。


OMA患者常常因痛经、不孕等临床症状，严重影响患者的生活质量及社会功能。地诺孕素在改善OMA患者的疼痛症状的同时，也提高了其生活质量。Seo等［11］的回顾性研究，共纳入52名患者，随机分成两组：GnRH×6次+口服避孕药（OC）组（20例）或单纯地诺孕素组（32例）。24个月后随访结果显示，两组生活质量评分（包括生理健康、心理健康、社会关系及环境适应）差异均无统计学意义。在治疗后的前6个月时间内，两组骨密度均有明显下降，但差异并无统计学意义。因此，地诺孕素在改善患者生活质量的同时，并不增加骨质疏松的风险。


如何降低OMA的复发率，始终是热点话题。Chandra等［12］的一项纳入203名OMA患者的回顾性研究表明，术后给予地诺孕素 2 mg/d，连续使用12个月。平均随访30.2个月后，仅有3名患者复发，复发率仅为1.5%（3/203），提示地诺孕素可积极预防OMA复发。


2. 地诺孕素在深部浸润性EMS的应用：5%~12%的EMS患者系深部浸润型（deep infiltrating endometriosis，DIE），除痛经外，常常合并排便疼痛、性交疼痛等，严重影响患者生活质量。Paulo等［13］的一项前瞻性研究提示，地诺孕素可明显改善患者DIE相关疼痛症状。对纳入合并性交疼痛的30名DIE患者，给予地诺孕素2 mg/d治疗12个月。治疗结束后，与用药前相比，VAS评分明显降低（3.7±3.3比5.3±3.1，P=0.009 3），女性性功能指数评估（FSFI）评分明显改善（22.1±6.2比17.6±5.7，P=0.002 3）。


类似地，Leonardo-Pinto等［14］的一项前瞻性研究也提示地诺孕素可改善DIE相关疼痛不适，且可改善其生活质量。在纳入30名合并疼痛（性交痛、痛经、慢性盆腔痛等）的DIE患者，给予地诺孕素 2 mg/d治疗12个月。治疗结束后，DIE相关的各种症状：性交困难、痛经、盆腔痛、排便痛均有明显改善（P<0.05），且包括生理、心理健康在内的生活质量评价均有显著改善（P<0.05），但B超随访提示子宫内膜异位结节的体积没有减少。


尽管腹腔镜手术是诊断和治疗DIE的金标准及一线方案，但由于其手术范围广，并发症多，且复发率高，因此对DIE患者进行术后长期管理，综合治疗显得尤为重要。Yamanaka等［15］回顾性分析了126例DIE患者，在接受DIE病灶切除术后，有59例患者术后进一步接受地诺孕素2 mg/d治疗，平均治疗31个月。在术后平均32个月的随访时间内，磁共振成像（MRI）和/或超声提示DIE复发的患者共24例，其中21例来自未治疗组［31.3%（21/67）］，3例接受地诺孕素治疗［5%（3/59），P=0.000 2）］。非治疗组有11.9%的患者疼痛恢复至术前水平，而地诺孕素组无人疼痛复发（P=0.006 1）。提示地诺孕素对预防DIE术后复发、长期维持治疗具有显著疗效。


3. 地诺孕素在子宫腺肌症的应用：子宫腺肌症是指子宫内膜腺体和间质存在于子宫肌层中，进行性加重痛经及月经量增多。尽管曼月乐环通过局部释放孕激素，可抑子宫腺肌症的进展，但仍有部分患者最终无法保留子宫。


Matsushima等［16］的回顾性研究了诺孕素持续用药对子宫体积的影响。研究者将子宫腺肌症患者分成3组：26例接受促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗（半量q4w），15例接受OC治疗（甲羟孕酮1 mg+炔雌醇0.035 mg/d），11例接受地诺孕素治疗（2 mg/d）。4个月药物治疗后，仅GnRH-a可明显缩小子宫体积［（307.4±230.1） cm3比（177.9±142.1） cm3，P<0.001］，而地诺孕素组治疗的总体应答率（治疗后子宫体积增加<5%）为54.5%（6/11）。


而对于子宫腺肌症患者的痛经症状，地诺孕素具有较明显的改善作用。Osuga等［17］一项纳入130名子宫腺肌症患者的多中心非盲临床试验显示，地诺孕素 2 mg/d治疗持续52周，24周后疼痛评分下降（3.4±1.8）分，52周后下降（3.8±1.5）分。SF-36生活质量评分在所有治疗结束后，明显提升（P<0.001）。


地诺孕素可改善痛经症状，一定程度上抑制子宫体积的迅速增大，但是否可以长期用药，控制子宫腺肌症的进展，尚无定论。Neriishi等［18］的回顾性研究，持续性给予II型子宫腺肌症患者地诺孕素2 mg/d治疗，其中66.6%（12/18）的患者可以耐受超长时间的用药（>80个月），直至自然绝经。持续接受地诺孕素治疗的患者，其痛经VAS评分明显低于因各种原因退出治疗组的患者［（7.25±1.36）分比（9.48±0.5）分，P<0.01］，且CA125水平也明显偏低［（122.6±76.9） IU/mL比（463.5±247.1） IU/mL，P<0.01］，血红蛋白水平明显偏高［（11.9±1.4） g/dL比（9.6±0.9） g/dL，P<0.01］。此外，长时间的地诺孕素使用，并未降低血清雌激素水平。提示绝经前地诺孕素可长期使用，且对疼痛、降低月经量有明显作用。


4. 地诺孕素在复发性EMS的应用：据不完全统计，EMS术后5年累积复发率可达50%，因此，长期管理、预防复发，是目前EMS治疗的热点和难点之一。


Koshiba等［19］的回顾性研究，在接受EMS手术后，分成三组：随访组（83例）、OC组（32例）和地诺孕素组（27例）。在长达18个月的随访中，有16例复发（随访组12例，OC组3例，地诺孕素组1例）。复发患者中，7例接受2 mg地诺孕素24个月的治疗后，其中4例（57.1%）完全消退。


地诺孕素除了可预防EMS的复发，对于复发后的病例，同样具有一定疗效。Lee等［20］的一项多中心研究结果表明，给予复发性EMS患者地诺孕素2 mg/d的治疗，与治疗前比，疼痛评分明显下降（5.03分比2.46分），卵巢囊肿直径由3.77 cm降至2.74 cm （P<0.001），且CA125水平也显著下降（80.04 IU/mL比33.11 IU/mL，P=0.028 8）。


EMS的复发包括症状学复发、影像学复发及血清指标的复发，其中以症状学复发最为常见。Abdou等［21］的一项为期12周的随机对照前瞻性研究表明，EMS术后疼痛复发的患者中，随机给予地诺孕素 2 mg/d，12周，或醋酸亮丙瑞林3.75 mg，每4周肌内注射1次，共3次。两组患者盆腔疼痛、性交疼痛、腰背疼痛VAS评分均有明显缓解（P均<0.001），且地诺孕素与GnRH组对疼痛缓解效果差异无统计学意义，表明地诺孕素可缓解复发的疼痛症状，且疗效与一线用药相当。


5. 地诺孕素在亚洲人群EMS的应用：流行病学调查表明，亚洲人群EMS的发病率约15%，略高于欧洲人群（5%~10%）［22］。一项前瞻性研究纳入了895名亚洲EMS患者，涉及36个中心［23］，由此表明，地诺孕素2 mg/d治疗2年后，78.4%患者的疼痛有所改善，疼痛得分（endometriosis-associated pelvic pain，EAPP）平均降低4.5分，且对于基线评价EAPP得分更高的患者，其药物治疗后疼痛缓解更明显。同时EHP-30量表评估EMS相关生活质量显示，用药6个月后，EHP-30各项评分（包括疼痛、控制力、情绪健康、社会支持及自我认知）均较基线评价明显降低，提示地诺孕素药物治疗可明显改善患者生活质量。


长期地诺孕素治疗在控制EMS患者疼痛、提高生活质量等方面，具有显著疗效。与GnRH-a相比，地诺孕素对骨骼的影响较小，不易骨质流失。郎景和教授团队的一项安慰剂对照的随机双盲三期临床试验，共纳入327名EMS患者，在给予患者地诺孕素2 mg/d治疗24周后，EMS相关骨盆疼痛（EAPP）较安慰剂组明显降低（P<0.000 1），且地诺孕素对骨密度水平无明显改变［24］。该团队进一步对完成上述临床试验的患者，无论其之前是否接受治疗，均给予28周地诺孕素2 mg/d治疗。与先前地诺孕素或安慰剂组的EAPP基线观察相比，其数值分别降低-43.1±26.54和-39.8±31.15，证实在28周的额外治疗后，地诺孕素维持或增强了疗效。通过检测大关节（髋关节、骶尾关节等）骨密度证实，地诺孕素治疗并未明显降低其水平，未导致严重骨质流失等不良反应［25］。


三.地诺孕素的不良反应


地诺孕素作为高效孕激素，常见的不良反应包括不规则阴道流血、乳房胀痛、恶心、易怒、抑郁［26］。


一项针对亚洲人群的OMA术后辅助用药的临床试验表明，接受地诺孕素2 mg/d口服治疗后，在6个月时，骨密度下降达峰值，后逐渐趋于稳定［27］。一项纳入111名青少年患者的非对照临床试验中，给予地诺孕素2 mg/d，持续52周。结果显示患者L2~4腰椎骨密度平均下降1.2%，但在停药后6个月，骨密度水平有所恢复，但仍低于正常水平［28］。


但大部分患者对地诺孕素有良好的耐受性，即使超大剂量（20~30 mg/d），持续服用6个月，凝血、肝、甲状腺、肾上腺功能、葡萄糖、脂质代谢及电解质水平均未见明显异常［29］。


四.小结与展望


地诺孕素作为第四代选择性高效孕激素，可特异性地、高效地与孕激素受体结合，通过下丘脑-垂体-卵巢轴，降低体内雌激素水平，抑制EMS的进展；同时，地诺孕素可局部作用于异位内膜病灶，抑制病灶生长。总结既往临床试验研究显示，地诺孕素可明显改善EMS相关疼痛症状，提高患者生活质量，但仍然存在远期疗效不明确，患者是否能长期耐受药物治疗等情况，亟需科学、严谨的临床试验，配合长期随访观察，以进一步明确地诺孕素在治疗EMS中的作用。


参考文献（略）