妇瘤探案｜奥拉帕利再次实现铂敏感复发卵巢癌无进展生存的华丽逆袭！

冯征，女，医学博士，复旦大学附属肿瘤医院妇科主治医师。毕业于复旦大学上海医学院临床医学八年制专业，获肿瘤学博士学位。主要从事卵巢癌相关研究，目前已发表论文十余篇，主持院内基金一项，获上海抗癌科技二等奖，入选第四届35under35优秀青年肿瘤医师风采大赛。

初始治疗

董x，女，62岁，因“阴道出血半月”于2015年8月入院。

患者半月前无明显诱因出现阴道出血，量少，无白带增多，无下腹痛，大便正常，近两个月偶有尿失禁。至当地医院就诊，外院CT见盆腹腔多发占位，腹腔积液。后至我院就诊。2015.8.4 PET-CT示：子宫体后缘及宫颈弥漫性FDG代谢异常增高，局部与两侧附件、肠壁分界不清，考虑为MT；胃周、右膈脚后、腹膜后淋巴结转移；腹膜广泛转移，肝周少量积液。CA125 700+，CEA/SCCA/CA199正常范围。2015.8.5腹水穿刺：见异形细胞，倾向低分化癌。胃肠镜检查未见异常。门诊拟“盆腔肿物：卵巢癌？”收住院。

病期精神好，食欲睡眠可，二便如上述，体重无变化。

•全身浅表淋巴结未及明显肿大

•外阴：已婚式

•阴道：畅

•宫颈：结节状，中糜

•子宫及双附件：子宫中位，常大，活动，质中，无压痛；双侧宫旁增厚，左侧达盆壁，三合诊：直肠粘膜光滑，指套退出无血染。 

•CA125：777.1 U/mL   HE4：334.5 U/mL

•PET-CT：1、子宫体后缘及宫颈弥漫性FDG代谢异常增高，局部与两侧附件、肠壁分界不清，FDG代谢异常增高，考虑为MT；2、胃周、右膈脚后、腹膜后淋巴结转移；腹膜广泛转移，肝周少量积液。

•腹水穿刺：见异形细胞，倾向低分化癌。

•胃肠镜检查：未见异常。

（1）新辅助化疗+中间细胞减灭术

•考虑患者病灶范围较广，予新辅助化疗。

•2015.08.13-2015.09.29 

紫杉醇210mg+卡铂600mg方案化疗3程，期间因宫颈涂片提示异形细胞，予宫颈活检，病理示：高级别浆液性癌。

•化疗后CA125降至15.11，病灶较前缩小，再次收治入院，拟行中间细胞减灭术。

•2015.10 行卵巢癌根治术（次广泛子宫伴双附件切除术+大网膜切除术+阑尾切除术+瘤体减灭术+复杂肠粘连松解术）。减瘤满意度：R0。术中见：少许腹水，大网膜与肝缘粘连，未见明显肿物。胃肝胆脾胰膈双肾未及明显肿瘤病灶，部分回肠与横结肠及系膜粘连，阑尾及系膜粘连屈曲，结肠旁沟见散在直径约0.5cm结节，乙状结肠及系膜与子宫后壁紧密粘连，子宫直肠窝闭塞，分离粘连后，见盆底腹膜片状增厚及散在直径约0.5cm结节，小肠及结肠壁未见明显肿物，盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结未及明显肿大淋巴结；子宫大小约6*5*4cm，左右侧卵巢大小约4*3*2cm，未见明显肿瘤病灶。

•术后病理：卵巢高级别浆液性腺癌，细胞有退变，间质内见炎细胞浸润，并可见较多的砂粒体，符合化疗后改变。输卵管、乙状结肠系膜结节、右结肠旁沟、大网膜、阑尾均见癌累及。

•诊断：卵巢癌FIOG ⅢC期

（2）术后治疗

2015.11-2016.03行紫杉醇210mg+卡铂600mg方案化疗5程，疗效CR。

复发后治疗

后患者定期复查，2018.3肿瘤复发

CA125：115.8

PET-CT：卵巢癌术后化疗后，腹膜多发转移结节，肝两处转移灶，FDG高代谢；右下肺M可能 。

2018.3.20-2018.7.18 行6周期紫杉醇210mg+卡铂600mg方案化疗，疗效：PR（肺M消失，腹盆腔残留非靶病灶）。

维持治疗

2018.8 进入PARPi维持治疗试验。

2018.11 因血小板降低严重退出临床试验。

尽管患者BRCA基因（-），但影像评估部分非靶病灶消失，考虑可继续从PARPi治疗中获益。

2018.12.06 起口服奥拉帕利片，300mg BID, 目前已维持23个月。

患者于2015年8月-2016年3月因“卵巢高级别浆液性腺癌IIIC期”行初始治疗“新辅助化疗（TC方案3疗程）+中间细胞减灭术（R0）+术后化疗（TC方案5疗程）”，达到完全缓解。后定期复查。2018年3月的生化指标（CA125）和影像学检查（PET-CT）提示卵巢癌复发。基因检测提示患者BRCA基因（-）。临床上，卵巢癌在化疗结束达到完全缓解（CR）后，根据无化疗间隔时间，将卵巢癌的复发分为铂敏感性（≥6个月）与铂耐药性（<6个月）复发两个类型。本患者PFS=31月，为铂敏感患者，且PET-CT显示患者为肺部、腹膜、肝脏多处复发、转移，评估后行化疗治疗。于2018年3月20日-2018年7月18日行6周期紫杉醇+卡铂方案化疗，但经足疗程化疗后患者腹盆腔仍有非靶病灶，达临床PR（肺M消失，腹盆腔非靶病灶）。根据当时的NCCN指南，铂敏感复发性卵巢癌经治疗临床缓解（CR或PR）后可通过维持治疗延缓复发，患者二线化疗中没有接受贝伐单抗，所以根据推荐可选择PARP抑制剂维持治疗。患者至今PFS已达32个月，远超初始治疗后无进展生存期。

2020年7月1日随访报告1 血常规

2020年7月1日随访报告2 肿瘤标志物

众所周知，卵巢癌复发率高，并且随着复发次数的增加，无铂间期逐渐缩短，最终发展为铂耐药，大大增加了治疗难度。本例患者虽为BRCA基因阴性，但复发后通过PARP抑制剂维持治疗，显著延长了无进展生存期，说明无论基因突变情况，PARP抑制剂维持治疗均可使铂敏感复发卵巢癌获益。Study19研究和OPINION研究均可作为相关佐证。尤其是OPINION研究，作为一项单臂、IIIb期研究，探索了奥拉帕利单药维持治疗在接受≥2线以上含铂化疗的gBRCA突变阴性PSR患者中的疗效。2020年最新公布的中期结果显示，non-gBRCAm患者mPFS达9.2个月，即使HRD阴性患者的中位PFS也达到7.3个月，进一步印证奥拉帕利在PSR患者中的临床获益不限于BRCA和HRD状态。

本例患者PARP抑制剂维持治疗期间，还有一个插曲，患者治疗前3个月，出现血小板严重降低，经过几次减量依然无法耐受，故停止治疗。但影像评估提示部分腹盆腔非靶病灶消失，考虑患者可从PARP抑制剂治疗中获益。考虑不同PARP抑制剂血液学毒性表现并不完全相同，既往研究显示，奥拉帕利最常见的3/4级血液学毒性事件主要为贫血，血小板减少比例相对较低。因此，与患者沟通后，自2018年12月6日予口服奥拉帕利，300mg BID治疗。服药期间患者耐受性良好，没有因贫血、血小板减少及其他不良反应出现药物减量，目前疾病控制良好，已口服药物达23个月。该病例提示，不同PARP抑制剂血液学毒性表现并不完全相同，应根据患者具体情况选择，衡量用药时需兼顾药物疗效及安全性两方面。根据Study19、SOLO2、OPINION等研究，奥拉帕利常见的不良反应包括恶心、疲乏或虚弱、呕吐、腹痛和腹泻等，通常为1 ~ 2 级不良事件，发生在开始服药的前2~3个月内，处理后多可缓解，无需减量。血液学毒性方面发生率相对较低，如最新的OPINION研究显示奥拉帕利最常见的3/4级血液学毒性包括贫血（12.9%）、中性粒细胞减少（1.1%）、血小板减少（1.8%），以上不良反应通过对症处理及剂量调整后多可耐受。因此，临床应用中，奥拉帕利安全性良好，患者的依从性和治疗满意度均较高。

居杏珠教授点评

居杏珠，复旦大学附属肿瘤医院妇科肿瘤科，主任医师，教授。

学术职务：

中国研究型医院学会妇产科学专业委员会恶性肿瘤化学治疗研究学组委员；上海市抗癌学会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会神经内分泌肿瘤青年学组委员；中国癌症杂志审稿专家

个人简介：

1996年毕业于扬州大学医学院，同年留扬州大学附属苏北人民医院妇产科工作。

2004年至复旦大学附属肿瘤医院攻读妇科肿瘤临床技能训练与研究硕士学位。 

2007年毕业留复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科工作至今。2011年晋升副主任医师、副教授。

有多年的综合性妇产科工作经验和妇瘤科专业培训经历。

本例患者为晚期卵巢癌（FIGO分期IIIC期），初次治疗前的影像学评估提示胃周、右膈脚后、腹膜后淋巴结转移和腹膜广泛转移，肝周还有积液，直接行PDS的话，手术难度系数大，围手术期风险系数高，根据2016年妇科肿瘤学会和美国临床肿瘤学会发表的临床实践指南：对于所有被怀疑为AOC的妇女来说，具有较高围手术期风险或术后残留癌灶小于1 cm可能性较低的妇女应接受NACT；如果围手术期风险较低，且术后残留癌灶小于1 cm（理想的情况是没有可见的疾病）可能性较高，则首选PDS。故为了提高患者的手术成功率，达R0，同时使患者围手术期并发症的发生率降低，提高患者术后生活质量，本病例的初始治疗选择了新辅助化疗（TC方案3疗程）+中间细胞减灭术（R0）+术后化疗（TC方案5疗程）。

初始治疗后的PFI=24月，影像学和肿瘤标志物均提示患者卵巢癌复发，且影像学检查提示腹膜、肝脏多发转移，胸腔积液，有肺部转移可能，由于不适宜行二次肿瘤细胞减灭术，故选择足疗程含铂化疗。复发治疗后患者达PR，影像学显示腹盆腔非靶病灶，BRCA基因检测诊断为BRCA野生型，提示该患者未来可能有较高的病情进展风险。而本例患者使用奥拉帕利维持治疗时间近27个月，不仅无复发，使PFI、PFS明显延长，并反超初始治疗后的PFS，还使腹盆腔非靶病灶部分消失，使原本的PR达到了CR，这些都印证了奥拉帕利在BRCA野生型铂敏感复发性卵巢癌中的良好疗效，同时体现了维持治疗的重要性。

本例患者使用奥拉帕利的疗效与ASCO 2020公布的一项单臂、Ⅲb期研究OPINION中期分析结果相呼应，该研究入组患者以2线治疗后和含铂化疗PR为主，超过80%的患者为BRCA突变阴性（gBRCA和sBRCA均为突变阴性），结果显示，对于non-gBRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者，奥拉帕利治疗后中位PFS为9.2个月，中位TFST为13.4个月，且在HRD阳性含或不含sBRCA突变及sBRCA突变、HRD阴性各亚组中疗效相似，因此，奥拉帕利维持治疗可显著延长non-gBRCAm患者的PFS和TFST，无论HRD/BRCA突变状态如何。所以，对于non-gBRCA铂敏感复发卵巢癌患者，奥拉帕利维持治疗是一种有效的治疗方式，且本研究中化疗后部分缓解（PR）的患者占到65%，但却获得了理想的PFS结果，显示对于铂敏感复发性卵巢癌患者，即便足疗程化疗后只能达到临床PR，也可从奥拉帕利维持治疗中明显获益。

黄欣教授点评

黄欣，教授，中山大学附属肿瘤医院肿瘤妇科，主任医师。从事妇科肿瘤的医教研工作30余年。擅长各种妇科肿瘤的诊治工作，在妇科恶性肿瘤的手术治疗方面积累丰富经验，包括各种疑难复杂病例的手术治疗以及肿瘤复发后的大型手术，擅长手术，化疗和免疫靶向综合治疗妇科恶性肿瘤。

深入开展复发卵巢癌和宫颈癌的临床与基础研究，国内外率先提出并证明化疗加靶向“全口服”方案治疗铂耐药卵巢癌临床价值；率先采用 “免疫联合抗血管生成”治疗复发宫颈癌获得成功。

主持VP-16联合Apatinib治疗复发难治铂耐药卵巢癌全国多中心前瞻III期临床研究；主持多个多中心免疫靶向、免疫化疗联合手段治疗复发难治宫颈癌和卵巢癌的临床研究。

以第一/通讯作者 在 Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology，Gynecologic Oncology 等国际知名 SCI杂志 发表论文10多篇，累计影响因子>90。

对于卵巢癌患者而言，复发通常就意味着不断地复发，二线治疗的中位PFS仅10.2个月（包含化疗时间），而三线治疗仅6.4个月。由于含铂化疗随线数的增多、无铂治疗间期的缩短，铂耐药的发生率就会增加，不仅使临床治疗更为棘手，患者从维持治疗中获益的可能性与获益程度也逐渐降低。本病例在二线含铂化疗后的一个月内开始PARP抑制剂维持治疗，把握了良好的治疗时机，维持治疗至今的PFS已32个月，仍未出现复发，且原本仅为PR，而通过维持治疗达到了CR的满意效果，让我们再一次看到PARP抑制剂维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌BRCA-wt型中的惊喜疗效，且安全性良好。

患者在治疗初的3个月时曾因血小板减少中断治疗1个月左右，后服用奥拉帕利至今无复发，且生活质量及状态良好。我们都知道，维持治疗处于患者化疗后的缓解期，并可显著延长患者下一次复发的时间，患者需要长期用药，所以用药期间的依从性和安全性尤其值得临床医生重视。本病例中患者自2018年12月开始服奥拉帕利至今将近2年，良好用药依从性证明奥拉帕利的耐受性和安全性良好。其实，目前国际上已经上市的PARP 抑制剂疗效类似，主要差异在于不良反应不同，而奥拉帕利是累积病例数最多、安全性数据最完全、3 级及以上血液学不良反应的发生率最低的PARP抑制剂。从下表中数据可见，Study19、SOLO2和SOLO1三项研究中奥拉帕利的3级和以上不良反应发生率均较低，AE导致的药物减量甚至治疗终止发生的比例也显著更低。

在今年的ESMO会议上，一篇关于PARP抑制剂在PSR OC患者中毒性比较的大型癌症中心临床研究报告中，共纳入119例铂敏感复发卵巢/输卵管或原发性腹膜癌，包括72例BRCA野生型(BRCAwt)、46例胚系突变BRCA(gBRCA)和1例BRCA状态未知的患者。目前结果显示中断治疗、减少剂量和早期停药方面奥拉帕利表现更好。三种药物的≥3级血细胞减少发生率相似。肝功紊乱、腹痛、恶心、呕吐、腹泻多见于Rucaparib。高血压、失眠、粘膜炎和呼吸困难更常见于Niraparib。因此，奥拉帕利是毒性最小的PARP抑制剂。

因此，相比而言，奥拉帕利的安全性较好，对患者用药期间的生活质量影响小，为临床长期用药提供保障，不仅提高患者的服药依从性，也更符合当下对复发性卵巢癌的“慢病管理”理念。