摘要

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是导致育龄期女性不孕的常见内分泌代谢紊乱性疾病。PCOS表现出的内分泌和代谢异常会造成子宫内膜容受性受损，从而导致低胚胎植入率和高流产率。孕激素是调节子宫内膜进入分泌期和良好胚胎容受状态的重要类固醇激素，孕激素效应的减弱会导致子宫功能失衡。PCOS患者已被证实存在子宫内膜孕激素抵抗现象，而孕激素抵抗是导致子宫内膜容受性下降的重要因素之一，可显著增加子宫内膜不典型增生和癌症发生的风险。明确孕激素抵抗在PCOS发生发展中的作用机制，可以有效改善PCOS患者的妊娠结局，同时可以为子宫内膜癌防治提供重要的理论依据。本文对PCOS患者子宫内膜孕激素抵抗效应以及该现象发生发展的相关分子机制进行总结论述，以期为改善PCOS患者子宫内膜容受性提供理论依据。


【关键词】 多囊卵巢综合征；子宫内膜；子宫内膜容受性；孕激素抵抗；子宫内膜癌

基金项目：上海市卫生计生系统百人计划（2017BR015）；上海市2018年度“科技创新行动计划”实验动物研究领域（18140902400）；上海市教育委员会高峰高原学科建设计划（20161413）；申康临床技能与临床创新三年行动计划（16CR1022A）

DOI：10.3760/cma.j.cn101441-20191022-00476

 

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，其特征表现为排卵功能障碍和雄激素过多症，并且与子宫内膜不典型增生和子宫内膜癌的发生发展明显相关［1］。随着近年来辅助生殖技术（assisted reproductive technique，ART）的发展，PCOS患者通过成熟的促排卵方案可获得较高的累积排卵率，然而仍存在着床率较低、流产率较高的现象［2］，除胚胎质量这一因素外，子宫内膜容受性也是导致PCOS患者存在不良ART助孕结局的关键因素［3］。既往有相关研究证据表明，在PCOS患者的子宫内膜中存在明显的孕激素抵抗现象［4］，这可能导致PCOS患者生育能力的下降，同时增加发生妊娠并发症和子宫内膜癌的风险。本文在总览国内外现有研究的基础上，对PCOS患者子宫内膜孕激素抵抗的相关分子机制进行总结论述，旨在为提高PCOS患者的妊娠成功率、防治子宫内膜癌提供重要依据。


一.孕激素对子宫内膜的重要作用


孕酮是由卵巢产生的一种重要的类固醇激素，其合成和分泌主要受月经周期中促黄体激素（luteinizing hormone， LH）和妊娠期中人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）的调节。孕激素在调节子宫内膜容受性及维持正常妊娠等过程中发挥重要作用，血孕酮浓度明显低下或子宫内膜对孕酮的反应不佳均可导致不孕和流产的发生［5］。


子宫内膜由增殖期向分泌期转化是受精卵着床的首要条件，而孕酮除了在子宫内膜腺上皮向分泌期转化过程中发挥关键作用外，还在子宫内膜上皮和间质之间的分子信号通讯和胚囊的附着过程中发挥重要作用。在分泌中期，子宫内膜腺上皮胞饮突的形成需要严格地依赖于孕激素的作用，而胞饮突被认为是子宫内膜容受性的特异性标志［6］。另外，孕酮的主要靶组织是子宫内膜间质细胞，其关键作用是参与启动和维持间质细胞的蜕膜化过程，正常的蜕膜组织构成了母-胎界面的母体部分，通过母-胎之间的营养和相关分子交换，以确保成功妊娠；而异常的蜕膜化过程可引起受精卵着床失败、妊娠早期流产，甚至影响胎盘血管的重塑进而导致子痫、胎儿宫内发育迟缓、早产等严重产科并发症的发生［7］。因此，孕酮在调控子宫内膜向分泌期转化、启动间质细胞蜕膜化、调节子宫内膜容受性等方面发挥了至关重要的作用。


二.PCOS患者子宫内膜孕激素抵抗效应


1. 子宫内膜容受性降低：有研究结果表明，PCOS患者表现为妊娠率低下、子宫内膜容受性差，这是由于不排卵、孕激素浓度明显低下、雄激素或胰岛素水平升高所导致的［8］。而Savaris等［9］研究显示，同正常妊娠女性相比，PCOS患者中子宫内膜容受性相关基因呈差异化表达，证明了在PCOS患者子宫内膜中存在孕激素抵抗和雌激素活性升高的现象，从而导致子宫内膜容受性降低。除此之外，雌激素受体和类固醇受体激活因子的过表达证明了内膜组织中孕激素作用不佳，进而导致内膜容受性的进一步下降。因此，孕激素低下、孕激素抵抗导致拮抗雌激素效果不佳、炎症加重、间质分化不良、子宫内膜重塑［10］，这可能是PCOS患者子宫内膜容受性下降的重要原因之一。


2. 子宫内膜癌发生风险增加：子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，一项荟萃分析研究显示，PCOS患者罹患子宫内膜癌的风险与正常妊娠女性相比增加了2.7倍［11］。PCOS患者子宫内膜癌患病概率高的重要原因是稀发排卵或无排卵导致子宫内膜长期暴露于拮抗不足的雌激素作用之下，进而导致内膜组织的不典型性增生和癌症的发生。此外，Dumesic等［12］研究显示PCOS患者子宫内膜中与孕激素调节和细胞增殖相关的几种基因表达异常，这提示PCOS患者内膜孕激素抵抗与子宫内膜癌的发生发展有重要联系。


现已有研究表明，孕激素可能是子宫内膜癌的最终抑制因子，孕激素可以通过激活孕激素受体（PR）诱导细胞分化，导致细胞周期停滞和细胞凋亡，同时减轻内膜组织炎症，并对抗肿瘤细胞的转移和侵袭［13］。另外也有研究显示孕激素抵抗是造成年轻子宫内膜癌患者保守治疗失败的主要原因，相关研究证明在没有PR介导的情况下，孕激素可以激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/PKB）通路在子宫内膜癌的孕激素抵抗中发挥重要作用，而抑制PI3K/PKB通路可能部分逆转子宫内膜癌的孕激素抵抗现象［14］。因此，明确孕激素抵抗在PCOS患者内膜中的发生机制，可以为子宫内膜癌的预防或治疗提供依据。


三.孕激素抵抗的发生机制


1. 孕激素缺乏：Erickson等［15］研究显示，与正常妊娠女性的颗粒细胞相比，无论是自发性还是对卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）刺激的反应，PCOS患者的颗粒细胞合成孕酮的能力下降。Andreani等［16］报道在体外培养孵育人卵巢颗粒细胞过程中，与正常妊娠女性的颗粒细胞相比，PCOS患者的卵泡液中孕酮的分泌量较低。Gillling-Smith等［17］研究表明，在LH刺激条件下，PCOS患者的卵泡膜细胞中孕酮的合成增加，而雄烯二酮与孕酮的比值明显升高，这表明PCOS患者中的孕酮有向雄烯二酮转化增加的趋势。此外，在PCOS患者中，由于孕激素缺乏导致子宫内膜处于高浓度雌激素的长期刺激作用下，导致内膜发生非典型性增生病变，进而转化为子宫内膜癌的风险增大［18］。因此，黄体期孕激素缺乏是由于颗粒细胞合成减少和孕酮转化为雄激素增加双重原因导致的，这可能是PCOS患者妊娠早期失败的重要原因之一。


2. PR表达改变：孕激素抵抗意味着靶组织对生物可利用孕激素的反应性降低，除了孕激素缺乏以外，PCOS患者的PR也可能发生异常。


PR是核受体超家族的一员，孕激素的生理作用依赖于核内PR的存在［5，19］。PR的表达变化和相关信号通路的激活和抑制是孕激素调节子宫内膜功能的关键节点。PR主要有PRA和PRB两种亚型，均是来源于同一基因的不同蛋白产物，其中PRA缺少PRB的N端164个氨基酸［20］。但是这两种PR亚型在功能上并不完全相同。体外实验显示，PRA与PRB共表达时，PRA对PRB的转录活性具有抑制作用［20］。体内敲除研究表明，在缺乏PRA的小鼠子宫内膜中，孕激素无法有效抑制雌激素所诱导的细胞增殖，从而导致子宫内膜功能失调，导致不典型性增生和不孕不育的发生，而缺乏PRB后孕激素仍可以呈现明显的抑制效果，这提示孕激素对于雌激素的拮抗作用主要是通过PRA介导的［21］。


多项研究表明，PCOS患者子宫内膜PR表达异常［9，22］。Margarit等［23］研究表明，与正常妊娠女性相比，PCOS患者分泌期子宫内膜PR表达明显增高，同时无排卵PCOS女性的PR表达也明显高于有排卵PCOS女性。此外，PCOS患者上皮细胞中PR的表达明显多于基质细胞，提示基质细胞对孕激素的反应能力的降低促进了PCOS患者雌激素诱导的上皮细胞的增殖［24］。Hu等［25］首先报道了PCOS样大鼠子宫中PRA和PRB的表达升高与雌激素受体的表达增加相一致，而有孕激素抵抗的PCOS患者的子宫内膜常表现为子宫内膜过度增生［26］，这可能是PR对于孕激素的低反应性导致雌激素拮抗不足引起的，同时也是导致PCOS患者的子宫内膜较健康女性厚的原因之一［27］。


3. PR信号通路异常：除了孕激素本身分泌障碍以及子宫内膜PR表达异常以外，孕激素抵抗也可能作为受体介导的转录后事件发生，包括PR共活化因子、PR通路下游相关分子的表达异常，均可导致子宫内膜对于孕激素反应不佳。


FK506结合蛋白51和52（FK506 binding protein 51， FKBP51；FK506 binding protein 52， FKBP52）是具有多种生化功能的大分子量的FK506结合免疫亲和素，可作为类固醇激素受体复合物的组分发挥作用［28］。基因阵列筛选和差异结果显示FKBP51是孕激素诱导基因［29］。Hubler等［30］实验表明在人HepG2细胞株中过表达FKBP51可降低PR对孕酮的反应性。在鼠模型实验中FKBP52的缺失也会引起孕激素抵抗进而导致不孕的发生［31］。有实验显示，在PCOS样大鼠胚胎植入前后，子宫PR靶基因的异常表达与FKBP52和Ncoa2的异常表达相重叠［20］。这些结果都提示，分子伴侣FKBP51和FKBP52在孕激素抵抗的发生以及胚胎的成功植入过程中具有重要作用。


有丝分裂原诱导基因-6 （mitogen-inducing gene-6， Mig-6）是孕激素信号通路中抑制雌激素作用的重要中介［32］。Jeong等［33］应用全基因表达谱芯片技术发现Mig-6是PR发挥功能的重要靶点，过表达Mig-6显著增强了孕激素的促凋亡、抗增殖和抗侵袭的作用，这些结果提示Mig-6可能参与孕激素抑制子宫内膜中雌激素的作用和孕激素抵抗的通路。Savaris等［9］的一项微列阵分析表明，孕激素调节基因Mig-6、白血病抑制因子（LIF）、GRB2相关结合蛋白1（GAB1）、S100P等在PCOS患者分泌期内膜中表达下降，这为Mig-6在PCOS患者子宫内膜孕激素抵抗中发挥的重要作用提供了证据，进而对于Mig-6这一靶点的研究，可能为PCOS患者的治疗提供一种新的抑制子宫内膜肿瘤发生、有效拮抗雌激素作用和降低孕激素抵抗的策略。


HOX是一种转录调节基因，同源框基因HOXA10是其中重要的一员，在子宫内膜腺上皮和间质细胞中均有表达。HOXA10是月经周期中孕激素对子宫内膜的调节靶点，同时也是孕激素在子宫内膜容受性中发挥作用所必需的重要中介［34］。在子宫内膜中，已知HOXA10介导孕激素的多效性，可调节孕酮转录调控的靶点，包括β3整合素、胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）及前列腺素（EP3、EP4）等来影响子宫内膜功能［35］。有研究报道了人蜕膜细胞中HOXA10的显著降低可能导致早产时的孕激素抵抗，类似于HOXA10（-/-）小鼠对孕酮的抵抗现象［36］。Cermik等［37］研究证明同源框基因HOXA10的上调对胚胎植入和子宫内膜容受性的建立是必要的，从PCOS患者获得的子宫内膜活检标本显示，睾酮降低了HOXA10 mRNA的表达，这些结果显示HOXA10参与了孕激素转录靶点的调控和内膜容受性的调节。因此，子宫HOXA10表达的减少可能是PCOS患者孕激素抵抗、内膜容受性不佳、生殖潜能降低的重要原因之一。


4. 胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）：已有大量研究显示，44%~70%的PCOS患者合并IR，以IR为中心的代谢紊乱是PCOS患者重要的病理生理改变［38］。


Meenakumari等［39］认为高胰岛素血症和/或IR可能是PCOS黄体期孕酮缺乏的重要原因，因为二甲双胍可降低胰岛素分泌，从而提高PCOS患者的黄体中孕激素的水平。也有研究表明，在胰岛素信号通路中，胰岛素样生长因子-1 （IGF-1）参与调节PI3K通路中转录过程，通过下调PR mRNA及其产物的表达导致子宫内膜孕激素抵抗［40］。同时在子宫内膜中，高浓度胰岛素可以呈浓度依赖性地降低IGFBP1的表达水平，损害子宫内膜基质细胞蜕膜化［41］。而孕激素抵抗同样会导致基质细胞IGFBP-1表达水平下降，进而促进上皮细胞和基质细胞中的IGF-1信号通路［38］。这说明孕激素抵抗会加重子宫内膜局部IR现象，而IR也会导致孕激素抵抗，这一过程导致了PCOS患者的内膜基质细胞蜕膜化不良和子宫内膜容受性下降。


综上所述，孕激素抵抗是导致PCOS患者内膜容受性差、子宫内膜不典型增生甚至发展为子宫内膜癌的重要危险因素，而PCOS患者子宫内膜发生孕激素抵抗的分子机制尚未完全明确。现有研究认为PCOS患者自身黄体期卵巢分泌孕激素较少，子宫内膜PR功能受损及其通路相关分子表达异常与孕激素抵抗有关，而IR在一定程度上也会降低子宫内膜对孕激素的有效反应，从而引起PCOS患者内膜功能的改变。子宫内膜孕激素抵抗的发生机制错综复杂，仍需大量研究进行深入探讨，为改善PCOS患者临床妊娠结局、降低内膜病变发生风险提供新的治疗策略。


参考文献（略）