妇瘤探案 | IDS手术R1，复发后化疗，gBRCAwt... 严峻挑战下，奥拉帕利维持治疗让PSR患者的PFI翻一番！

医学博士，副主任医师

现任复旦大学附属中山医院妇产科 副主任

主持和参与多项国际、国内多中心临床研究

2019年入选国际妇科肿瘤协作组GCIG全球青年临床研究者培养计划、复旦大学 “卓越2025”人才培育计划

兼任上海市医师协会妇科肿瘤学医师分会委员

中国医促会妇产科分会妇科肿瘤多学科专科学组委员

首届中国研究型医院学会妇科肿瘤专业委员会青年委员

基本情况

• 患者：杨**，女，53岁，浙江省湖州市人。

• 共接受手术1次；共接受静脉化疗12次；治疗前CA125 2036U/ml；第一次复发CA125 139.9U/ml；目前CA125 11.7U/ml。简要诊疗过程如下图：

详细病史

• 2016-06

因“乏⼒腹胀伴消瘦”查CA125 2036U/ml， PET/CT（2016-07-06）：双附件区MT累及⼦宫伴肝脏包膜、腹盆腔⼴泛种植转移；腹盆腔积液；左侧胸腔少量积液

• 2016-07-06

腹⽔穿刺涂片（腹⽔脱落细胞块）：低分化癌，⾼别级浆液性癌可能

• 2016-07-08

起因拟诊盆腔恶性肿瘤于肿瘤内科行新辅助化疗2次，方案为TC+BEV，具体情况：安维汀400mg（7.5mg/kg）d1+紫杉醇240mg（175 mg/m2）d1+卡铂500mg（AUC=5）d1，第二次化疗因紫杉醇过敏改用⼒朴素，化疗期间3级贫⾎，2级中性粒、⾎小板下降

• 2016-09-18

于我院妇科行中间型卵巢肿瘤细胞减灭术（全子宫双附件+大网膜切除+右侧结肠肝曲病灶切除+盆底肿块病灶切除）。具体情况如下：

术后残留：上腹部肝冠状韧带处条索状粘连（≤0.5cm）；中腹部、盆腔⽆⾁眼残留。手术达R1。

术后病理：⾼级别浆液性癌，肿瘤组织侵及左卵巢及左侧输卵管，并累及直肠腹膜反折；⼤⽹膜、肝曲腹膜见癌累及；肝圆韧带、直肠前壁未见癌累及。

• 术后诊断：卵巢高级别浆液性癌IIIc期新辅助化疗后

• 2016-10-13

行TC静脉化疗4次，末次化疗：2016-12-29，化疗⽅案：⼒朴素240mg+卡铂500mg，化疗期间出现3级中性粒细胞减少，手术治疗前CA125 2036u/ml，术后化疗后最低至9.2u/ml（2017-05-17），疗效评估CR。

• 2018-02-27

肿瘤复发（PFI 14mos）：患者随访CA125呈进行性升高，2017-10-10 CA125 13.3u/ml，2017-12-19 CA125 29.7u/ml，2018-02-27 CA125 139.9u/ml

• 2018-03-05

PET/CT提示 影像学进展：肝脏膈面、肝肾间隙和盆腔多发种植转移，回盲部旁腹膜种植转移不除外；盆腔少量积液。

• 复发卵巢癌iMODEL评分6.5分：FIGO IIIC（0.8 分），PFI 14mos（2.4分），非R0（1.5分），ECGO（0分），CA125 139.9u/ml（1.8分），⽆腹⽔（0分）

• 2018-03-07

经知情同意后⼊组SGOG SOC-1临床研究，随机至静脉化疗组。

• 2018-03-08

开始静脉化疗6次，⽅案：⼒朴素260mg d1+卡铂520mg d1，末次化疗时间：2018-07-05。

• 2018-08-24

胸腹盆腔增强CT：颈部⾎管旁多发小淋巴结，随访。两肺未见转移征象。较2018-03-05片PET/CT片盆腔种植转移灶未见；左侧髂⾎管旁小淋巴结，盆腔极少量积液，随访。较2018-03-05PET/CT片相比肝脏膈面、肝肾间隙多发种植转移未见明确显示，后腹膜小淋巴结。影像学评估为CR。

• 2018-08

经知情同意入组L-MOCA临床研究，开始⼝服奥拉帕利300mg bid⾄今26个月，维持治疗期间每三个月随访CT，⽆影像学进展，CA125维持正常范围内，末次随访为2020.10.21，用药期间有贫⾎1-2级和中性粒细胞减少1-2级，肝损CTCAE2级，⽆减量。

• 2020-01

胚系BRCA基因突变检测：gBRCA1/2野生型

患者为53岁女性，无基础疾病，为高级别浆液性卵巢癌IIIc期，初始治疗为新辅助化疗（TC方案化疗×2次）+中间型肿瘤细胞减灭术（手术未达R0）+术后化疗（TC方案化疗×4次），达临床CR后进入随访观察阶段。术后化疗期间有3级中性粒细胞减少情况发生。化疗结束14个月后，CA125升高、PET/CT提示患者卵巢癌复发，腹盆腔多发转移，iMODEL评分6.5，经筛选和知情同意，入组SGOG复发卵巢癌SOC-1临床研究，接受静脉化疗治疗。含铂化疗6次后，达临床CR。2018年8月开始维持治疗（奥拉帕利300mg bid），至今26个月，停化疗27.5个月。规律随访，无影像学进展，CA125维持正常范围内，用药期间有贫⾎1-2级和中性粒细胞减少1-2级，肝损CTCAE2级，⽆药物减量。期间查BRCA 基因提示gBRCA野生型。本病例提示：①患者为卵巢癌IIIc期，初始手术未达R0，复发为铂敏感，PET/CT提示腹盆腔多发转移，iMODEL评分6.5，提示患者复发肿瘤病灶较为广泛。虽然通过足疗程的二线含铂化疗达到临床CR，但总体评估患者基线差，肿瘤再次复发或转移风险高。且患者基因检测提示为gBRCAwt型，根据以往的经验，gBRCAwt复发卵巢癌临床治疗难度系数较大。且对于卵巢癌而言，一次复发通常意味着反复复发的噩梦即将开始，而本患者初始治疗后PFI为14个月，二线治疗后，通过奥拉帕利维持治疗患者的停化疗间期已经达到27.5个月，通过奥拉帕利维持治疗有效控制了病情，使维持治疗后的无铂间期明显延长，远远超越初始治疗后的PFI近两倍之多，进而达到延长患者PFS、OS，改善患者生存的目的。②奥拉帕利维持治疗期间有贫⾎1-2级和中性粒细胞减少1-2级、肝损CTCAE2级发生，这可能与患者的自身身体素质较低有关，患者在初始治疗TC方案化疗期间也曾出现过3级中性粒细胞减少，而维持治疗期间不良反应总体较轻，在没有药物减量的情况下，患者服用两年多之久，不良反应无进展，仍在继续维持治疗中，没有发生因为严重的药物不良反应而终止或中断治疗的情况发生，也反映了奥拉帕利的安全性良好，耐受好，服药依从性高。

这一真实案例也与Study19研究和OPINION研究的结果一样，均说明PARP抑制剂可用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗，无论患者基因突变情况。OPINION研究是一项单臂、IIIb期研究，探索了奥拉帕利单药维持治疗在接受≥2线以上含铂化疗的gBRCA突变阴性PSR患者中的疗效。2020年最新公布的中期结果显示，non-gBRCAm患者mPFS达9.2个月，HRD阳性（含sBRCAm）的中位PFS为10.9个月，HRD阳性（BRCA突变阴性）的中位PFS为9.7个月，即使HRD阴性患者的中位PFS也达到7.3个月，中位TFST 13.4个月，进一步印证奥拉帕利在PSR患者中的临床获益不限于BRCA和HRD状态。至于安全性方面，良好的用药安全性是保证患者服药依从性、保证用药效果的重要前提，根据Study19、SOLO2、OPINION等研究，奥拉帕利常见的不良反应多为1~2级不良事件，包括恶心、疲乏或虚弱、呕吐、腹痛和腹泻等，因不良反应导致停药、减量事件发生率低，贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等血液学毒性事件的发生率相比其他PARP抑制剂的发生率低，几乎无严重肝损害、高血压等事件发生。

程静新教授点评

程静新 教授

程静新，中华医学会肿瘤学分会妇科肿瘤专委会委员；中国抗癌协会妇科肿瘤分会委员；中国医促会妇产科分会常务；中国老年学会妇科分会常委；全国宫颈癌防治协作组成员；上海市抗癌协会理事；上海医学会妇产科分会委员；上海市医师学会妇产科分会委员；上海医学会妇科肿瘤分会委员；浦东新区医学会妇科专委会副主任委员；实用妇产科杂志常委编委；实用癌症杂志编委；中国内镜杂志编委。

上海市东方医院妇科主任，妇产科教研室主任，妇产科住院医师规范化培训基地主任。从事妇科肿瘤专业30年，致力于妇瘤微创及保留生育及生理功能治疗的研究，擅长妇科良、恶性疾病及疑难复杂疾病的诊治。

首先，患者为晚期卵巢癌，初始治疗时，肿瘤内科评估，肿瘤广泛种植转移，选择新辅助化疗（NACT），后转入妇科治疗，行中间型肿瘤细胞减灭术，手术达到满意肿瘤细胞减灭，术后足疗程化疗达CR后，随访观察14个月后，卵巢癌复发。2016年妇科肿瘤学会和美国临床肿瘤学会发表的临床实践指南中指出，对于所有被怀疑为晚期卵巢癌的妇女来说，具有较高围手术期风险或估计术后残留癌灶小于1 cm可能性较低的妇女应接受NACT；如果围手术期风险较低，且术后残留癌灶小于1 cm（理想的情况是没有可见的疾病）可能性较高，则首选PDS。NCCN指南也建议对评估达到满意减瘤术可能性较低或不适合手术的患者，应进行NACT。本患者初治时 PET/CT（2016-07-06）显示双附件区MT累及⼦宫伴肝脏包膜、腹盆腔⼴泛种植转移，直接行PDS很难切净癌灶，故初始手术治疗选择NACT+IDS，术后给予足量、足疗程TC方案化疗，并达到CR。有研究者分析发现，卵巢癌第一次手术切的越干净，生存时间越长。满意的肿瘤细胞减灭率每上升10%，卵巢癌患者的中位生存期延长5.5%，切掉100%肿瘤的时候，中位生存时间可以达到40个月以上；如果只切掉10%，那么中位生存时间仅有25个月。所谓满意的肿瘤细胞减灭术是指残留病灶最大直径＜1cm。因此，对于晚期卵巢癌患者，还是强调初始肿瘤细胞减灭手术达到满意减瘤。

其次，本患者入组的中国SGOG的SOC-1试验，是由复旦大学附属中山医院臧荣余教授团队发起的。中国大陆四个中心参与（还包括复旦大学附属肿瘤医院、浙江省肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心），采用iMODEL评分联合PET-CT评估方法，筛选患者进行随机化，评估复发卵巢癌患者接受二次细胞减灭术效果如何。从2012年-2019年共招募了357例符合标准的复发性卵巢癌患者，随机分为二线化疗组和手术+后续二线化疗组，并列主要终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，次要终点包括累积无治疗生存期(TFSa)、手术安全性等。两组分别97%和96%患者接受了包含铂类药物的二线化疗，且分别有1.1%和10.1%的患者行贝伐珠单抗和PARP抑制剂维持治疗。中位随访时间为36.0个月。手术组和非手术组的mPFS分别为17.4和11.9 个月，手术达到R0切除的mPFS较非手术组提高7.3个月；但如果手术切除不干净，患者的总生存期可能比单纯化疗效果还要差。本例患者卵巢癌复发后经评估入组SOC-1研究，随机至非手术组，通过单纯静脉化疗+奥拉帕利维持治疗使PFI达到近28个月，甚至可能更久，远远超过了患者一线治疗后的PFI1（14个月）。由此可见，奥拉帕利维持治疗可明显改善铂敏感复发卵巢癌患者的无铂治疗间期。

第三，患者为铂敏感复发，BRCAwt型，复发治疗时，因影像学检查显示肝脏膈面、肝肾间隙和盆腔多发种植转移，不支持二次手术，足量、足疗程化疗达CR后，于2018年8月开始⼝服奥拉帕利300mg bid ⾄今已经27.5个月，不仅明显延长PFI，远远超过初始治疗后的PFI1（14个月）时间，且维持治疗期间每三个月随访CT，⽆影像学进展，CA125维持低水平，用事实证明奥拉帕利维持治疗用于BRCAwt型铂敏感复发卵巢癌正如ASCO2020公布的一项单臂、Ⅲb期研究OPINION中期分析结果一样，可使患者明显获益，显著推迟卵巢癌复发，改善患者生存。

OPINION研究入组患者以2线复发和含铂化疗PR为主，超过80%的患者为无BRCA突变（gBRCA和sBRCA均为突变阴性），结果显示，对于non-gBRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者，奥拉帕利治疗后中位PFS为9.2个月，中位TFST为13.4个月，且在HRD阳性含或不含sBRCA突变及sBRCA突变、HRD阴性各亚组中疗效相似，因此，奥拉帕利维持治疗可显著延长non-gBRCAm患者的PFS和TFST，无论HRD/BRCA突变状态如何。所以，对于non-gBRCA铂敏感复发卵巢癌患者，奥拉帕利维持治疗是一种有效的治疗方式。

陈小祥 教授

江苏省肿瘤医院妇瘤科，主任医师

南京大学博士，东南大学博士后，南京医科大学副教授硕士研究生导师，江苏省肿瘤防治研究所博士后工作站合作导师

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会全国青年委员

《Gynecologic Oncology Research and Practice》杂志及《医学研究生学报》等杂志编辑

MD Anderson肿瘤中心及台湾阳明大学荣民总医院访问副教授

副主编妇科肿瘤学专著《妇科肿瘤诊疗新进展》1部，第一或通讯作者在国际主流期刊发表卵巢恶性肿瘤相关SCI论文20余篇。

曾获江苏省科技进步奖1项，南京市科技进步奖1项，专利1项，现主持国家自然科学基金1项，江苏省自然科学基金等省、市项目3项及江苏省六大高峰人才项目1项。

第一，患者经新辅助化疗（TC方案化疗×2次）+中间型肿瘤细胞减灭术（手术未达R0）+术后化疗（TC方案化疗×4次），达临床CR，时隔14个月后患者卵巢癌复发，复发间隔超过半年，显示患者为铂敏感复发。针对铂敏感复发是否行二次手术，一直以来都存有争议。对于铂敏感复发卵巢癌，其实国际上几大指南包括NCCN指南， ESMO指南，日本妇瘤指南（JSGO）以及韩国妇科肿瘤学会指南（KSGO）均提示，复发卵巢癌的手术指征为：1.铂敏感复发；2.手术目标R0（病灶可完全切除），但是不同指南均指出：二次手术的意义尚待明确。

最近的德国AGO的Desktop III是第一项在卵巢癌中证明了有意义的生存获益的外科手术研究。DESKTOP III入组标准严，要符合首次复发且无铂间期超过6个月、AGO score（阳性）才能入组，研究结果表明，对于首次复发且无铂间期超过6个月的患者，可以通过AGO score（阳性）选择患者进行二次细胞减灭术，但获益仅见于达到完全切除的患者。因此，患者选择很重要，对手术操作者的要求同样重要，二者是获得完全切除的前提。

2011年，复旦大学臧荣余团队牵头的一项国际多中心回顾性临床研究（iMODEL）显示，二次手术中达到完全切除（无肉眼残留病灶）的卵巢癌患者生存获益最大，中位生存期达到57.7月。据此，研究者进一步提出iMODEL SCR评分系统，即评分≤4.7分的病例达到完全切除的机会较高（53.4%），适宜手术；评分>4.7的病例达到完全切除的机会较小（20.1%），不宜手术。

总体而言，当卵巢癌复发时，尤其是铂敏感复发患者，化疗仍适合大多数的患者，但是而对于特定的患者，比如AGO评分阳性，iMODEL SCR风险评分筛选后的病人，更容易实现彻底切除，二次手术能带来更多获益。

第二，患者为铂敏感复发，BRCAwt型，复发治疗时，因影像学检查显示肝脏膈面、肝肾间隙和盆腔多发种植转移，不支持二次手术，足量、足疗程化疗达CR后，于2018年8月开始⼝服奥拉帕利300mg bid⾄今已经26个月，不仅明显延长PFI，远远超过初始治疗后的PFI（14个月）时间，且维持治疗期间每三个月随访CT，⽆影像学进展，CA125维持正常范围内，用事实证明奥拉帕利维持治疗用于BRCAwt型铂敏感复发卵巢癌正如ASCO 2020公布的一项单臂、Ⅲb期研究OPINION中期分析结果一样，可使患者明显获益，显著推迟卵巢癌复发，改善患者生存。

OPINION研究入组患者以2线复发和含铂化疗PR为主，超过80%的患者为BRCA突变阴性（gBRCA和sBRCA均为突变阴性），结果显示，对于non-gBRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者，奥拉帕利治疗后中位PFS为9.2个月，中位TFST为13.4个月，且在HRD阳性含或不含sBRCA突变及sBRCA突变、HRD阴性各亚组中疗效相似，因此，奥拉帕利维持治疗可显著延长non-gBRCAm患者的PFS和TFST，无论HRD/BRCA突变状态如何。所以，对于non-gBRCA铂敏感复发卵巢癌患者，奥拉帕利维持治疗是一种有效的治疗方式。

第三，患者在奥拉帕利维持治疗（300mg bid）期间出现贫⾎1-2级和中性粒细胞减少1-2级，肝损CTCAE2级，但并未药物减量，至今已经服用两年多的时间，患者也未出现毒性反应加重情况，说明奥拉帕利临床用药安全性高，服药依从性好，保证了维持治疗的效果。血液学毒性事件是PARP抑制剂在临床应用中常见的毒性事件之一，最新的OPINION研究显示奥拉帕利最常见的3/4级血液学毒性包括贫血（12.9%）、中性粒细胞减少（1.1%）、血小板减少（1.8%），无AEs相关死亡事件。大部分患者可保持原剂量治疗和持续接受治疗至疾病进展，AEs导致的暂停治疗、减量治疗及停药发生率分别为38.7%、15.1%和7.2%。在今年的ESMO会议上，一篇关于PARP抑制剂在PSR OC患者中毒性比较的大型癌症中心临床研究报告中，共纳入119例铂敏感复发卵巢/输卵管或原发性腹膜癌，包括72例BRCA野生型（wtBRCA）、46例胚系突变BRCA（gBRCA）和1例BRCA状态未知的患者。目前结果显示中断治疗、减少剂量和早期停药方面奥拉帕利表现更好。三种药物的≥3级血细胞减少发生率相似。肝功紊乱、腹痛、恶心、呕吐、腹泻多见于Rucaparib。高血压、失眠、粘膜炎和呼吸困难更常见于Niraparib。因此，与其他PARP抑制剂相比，奥拉帕利是毒性最小的PARP抑制剂。

总之，卵巢癌是发达国家妇女癌症死亡的第四大最常见原因，每年在全球范围内夺走超过15万人的生命。由于目前暂无有效的卵巢癌筛查方式，且其早期临床症状不明显，据国际妇产科联盟（FIGO）的统计，约三分之二的患者发现卵巢癌时已达中晚期。近年来PARP抑制剂的出现，在延缓无铂间期、推迟卵巢癌复发、延长患者生存方面显示出惊人的效果，尤其是本病例中的奥拉帕利，它不仅是最好获批的PARP抑制剂，且数据完善，尤其在铂敏感复发卵巢癌维持治疗中，即便是BRCA-wt型，也能使患者生存明显获益，且不良反应轻，安全性高，服药依从性好！