李艳芳教授，主任医师，主诊教授，妇科副主任， 硕士生导师。广东省女医师协会妇科专业委员会副主任委员，广州抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员，广东省医院协会妇瘤专业委员会常委，中国临床肿瘤学会(CSCO)妇科肿瘤专业委员会委员，中华医学会广东妇科肿瘤学组成员，广东省广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员，广东省健康管理学会妇产科学专业委员会委员，广东省医师协会妇产科医师分会妇产科专委会委员。美国《International Journal of Gynecological Cancer》和《癌症》杂志审稿专家。教育部留学回国人员科研启动基金评审专家。承担省、市、厅级和本单位科研项目共5项，参加广东省科委及厅局级课题10余项。
患者基本情况
患者FYZ，女性，57岁（2020年）。
详细病史
△初始治疗
2010-07
•因“发现双侧腹股沟淋巴结肿大”于广东省人民医院行“左侧腹股沟切除活检”，病例提示转移性腺癌。
▪PET-CT提示：双附件肿块，腹膜多发结节，考虑恶性肿瘤多发转移。
2010-07-23 病理报告
病理诊断：（左腹股沟淋巴结）转移性低分化腺癌，建议查子宫及卵巢等。免疫组化：ER（+++），PR（++），GCDFP15（-），Hep（-），CEA（-），Villin（-），CA125（-），TTF1（-），CK7（+），TG（-），CDX2（-），CK20（-）。
2010-07-27 放射报告
检查项目：胸部正侧位照片
检查所见：双肺纹理清晰，未见明确实质性病变。双侧肺门不大，纵隔居中、无增宽，双隔形态正常，双侧肋膈角锐利。心影形态、大小、位置未见异常。
检查结论：心肺未见异常。
2010-07-29
•就诊我院，肿瘤标记物：CA125 2334 U/mL，CA153 117.9U/mL，拟诊为“卵巢癌IV期”。
•在我院行“紫杉醇240mg+卡铂600mg ivd”化疗一程。
2010-08
•于广东省人民医院行第2程TC方案新辅助化疗，CA125降至54.48U/ml。
2010-09-13
•于广东省人民医院行“腹腔镜检查+腹式全宫双附件切除+大网膜切除+盆腔淋巴结清扫术”。
•术后病理：双侧卵巢中-低分化浆液性腺癌伴化疗反应，结肠浆膜肿物及大网膜可见少许肿瘤组织及砂砾体，盆腔淋巴结均未见癌。
•术后行“紫杉醇210mg+卡铂600mg ivd”化疗7程，第2程化疗后CA125降至正常，末次时间为2011-01-25。
化疗后达到CR。定期复查，未发现异常。
△复发后治疗
2015-09-23（首次复发）
•CA125升高至517.5U/ml。
•PET-CT示：肺部、肝脏、盆腔多发转移。
•予“紫杉醇240mg+卡铂600mg ivd”化疗6程，第2程化疗后CA125降至正常，末次化疗时间为2016-1-26，定期复查。
2016-08-10（第二次复发）
•CA125为83.11U/ml，一周后升高至95.38U/ml。
2016-08-18转诊我院
•复查胸盆腹CT示：阴道右上缘片状增厚，术后改变？肿瘤复发？结合临床或进一步检查；肝包膜散在结节状增厚，考虑肿瘤种植可能性较大。
2016-09-09
病理会诊报告：（双侧）卵巢低分化癌，符合浆液性腺癌。未见神经及脉管侵犯。双宫旁未见癌。淋巴结均未见癌（0/35）。结肠浆膜及大网膜低分化腺癌（符合浆液性腺癌）种植。左右输卵管未见癌，可见双侧输卵管系膜囊肿；（左卵巢）黏液性囊腺瘤，子宫多发性平滑肌瘤，子宫内膜异位症；子宫内膜增殖期改变，慢性宫颈炎。
于2016-9月上旬-2016-12-23行拓扑替康+奥沙利铂化疗5程。化疗后达CR。之后定期超声/放射检查，均正常。
2018-03-05（第三次复发）
•PET-CT示：复发性卵巢癌化疗后，阴道残端代谢未见异常，腹主动脉旁及右髂血管旁多个淋巴结代谢活跃，考虑转移。骶骨多处病灶代谢活跃，转移待排。
•2018-03-29至2018-08-27行多美素+卡铂化疗6疗程。血常规，生化常规，心电图均未示化疗禁忌。化疗后达到CR。
△维持治疗
2018-10-01开始
•奥拉帕利300mg，每日2次，口服，未减量。
定期随访，CA 125 结果一直正常，超声影像正常。
2020-09-25 CA125：11.39 U/mL，2020-09-01盆腹部超声检查，未见肿瘤。
毒副反应：患者在用药过程中出现肾功能异常和脱发。用药前2018-.9.25 血清肌酐为56.0 umol/L (正常值：41-73 )，2019-2.21为76.6，之后定期复查肌酐未见继续升高，2020.3.11、2020.7.3、2020.7.31分别为76.4、75.1和66.4。患者无高血压糖尿病等，未同时服用其他药物。脱发为逐渐出现，至用药两年时头发脱落近一半。其他副反应为轻度恶心呕吐，出现在用药第一周，腹痛出现在用药2个月左右，轻度间歇性。此外，用药2个月左右出现轻度疲劳，可以忍受。血红蛋白在用药前2018.9.25为104.0 g/L，2020.8.31为102.0 g/L ，期间一直稳定，2020.9.25为82.0 g/L。血小板一直正常。
基因检测
患者于2018-09-14进行BRCA检测：未检出已知致病/疑似致病突变。
↑图1
治疗过程小结
患者于2010年7月诊为“卵巢癌IV期”，初始治疗为新辅助化疗（TC×3）后间歇性肿瘤细胞减灭术，术后TC × 7化疗，2011-1-25治疗结束。时隔4年多，2015-09-23首次复发，TC化疗6疗程后，达CR，2016-1-26二线治疗结束。间隔7个月，2016-08-10第二次复发，给予含铂化疗（拓扑替康+奥沙利铂）。间隔14个月后，2018-03-05第三次复发，再次四线含铂化疗（多美素+卡铂），2018-8-27结束。于2018-10-01开始奥拉帕利维持治疗（奥拉帕利300mg，每日两次， 口服）。维持治疗期间定期随访，影像学（超声）及生化检查（CA 125）均未提示复发，末次随访时间2020-9-28。目前奥拉帕利四线维持治疗后PFS已经超过24个月。
↑图2治疗过程示意图
↑图3CA125 监测示意图
在化疗结束后，根据无化疗间隔时间，卵巢癌的复发分为铂敏感性（≥6个月）与铂耐药性（<6个月）复发两个类型。患者多次含铂化疗后的无化疗间隔时间均≥6个月，可见患者为铂敏感性复发卵巢癌。2018-09-14进行BRCA检测：未检出已知致病/疑似致病突变，提示患者为无non-BRCAm型。患者3次复发后，经治疗达CR，给予奥拉帕利维持治疗，用药剂量为300mg bid 口服。目前奥拉帕利四线维持治疗PFS已超24个月，远远超过第三次复发治疗后的PFS，仍处于无疾病随访状态，可见奥拉帕利抑制了卵巢癌复发，为患者带来生存获益，且无论是用药初期还是长期用药至今都无严重不良事件发生，因此，奥拉帕利良好的用药安全性，也为患者坚持长期用药提供可能性，进而取得满意的临床效果。
李艳芳教授点评
李艳芳教授，主任医师，主诊教授，妇科副主任， 硕士生导师。广东省女医师协会妇科专业委员会副主任委员，广州抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员，广东省医院协会妇瘤专业委员会常委，中国临床肿瘤学会(CSCO)妇科肿瘤专业委员会委员，中华医学会广东妇科肿瘤学组成员，广东省广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员，广东省健康管理学会妇产科学专业委员会委员，广东省医师协会妇产科医师分会妇产科专委会委员。美国《International Journal of Gynecological Cancer》和《癌症》杂志审稿专家。教育部留学回国人员科研启动基金评审专家。承担省、市、厅级和本单位科研项目共5项，参加广东省科委及厅局级课题10余项。
本病例为铂敏感复发性卵巢癌，且non-BRCAm，5年多来经历3次复发，四线化疗，第3次复发治疗后应用奥拉帕利维持治疗，至今2年仍未复发，几乎让患者的无进展生存期（PFS）翻倍，可见患者从治疗中明显获益，PFS、OS显著推迟，即使是多次复发后。患者长期用药，出现的轻度肾功能损害需要继续关注，其他副反应也均为轻度可耐受，印证奥拉帕利良好的用药安全性、患者耐受性和服药依从性。对于卵巢癌患者而言，复发通常就意味着不断地复发，卵巢癌含铂治疗随线数增多，无铂治疗间期缩短，铂耐药的发生率增加，有数据显示，二线治疗的中位PFS仅10.2个月（包含化疗时间），而三线治疗仅6.4个月。
作为PARP抑制剂，奥拉帕利不仅可通过“合成致死”作用杀灭残存的肿瘤细胞，还可以推迟癌细胞产生化疗耐药性，延长无铂间期。SOLO-1研究中，针对BRCA1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌（EOC）患者，在初始治疗有效后应用奥拉帕利对比安慰剂，其5年随访数据中位PFS为56.0个月，5年PFS率达到48%，不仅较安慰剂对照组翻倍（21%），甚至超过了仅用化疗的BRCA突变患者的5年总生存率，奥拉帕利维持治疗让患者长期无复发生存成为了现实。Study 19研究中接受过≥2线含铂化疗的入组患者，剔除交叉治疗影响后，奥拉帕利组mPFS 11.2个月，降低死亡风险48%，SOLO-2研究中接受过≥2线含铂化疗的入组患者，奥拉帕利组PFS显著高于安慰剂组（19.1个月 vs. 5.5个月），死亡风险降低44%。可见，随含铂治疗线数的增多，患者从维持治疗中获益的可能性与获益程度逐渐降低，因此，卵巢癌患者应该尽早进行维持治疗，以实现最大获益。
程文俊教授点评
程文俊教授，南京医科大学第一附属医院妇科主任、主任医师、教授、博士研究生导师、南京医科大学第一临床医学院妇产科教研室副主任。社会任职：中华医学会妇产科分会委员，中华医学会妇科肿瘤分会常务委员，中国医师协会妇产科分会常务委员，江苏省医学会妇产科学分会前任主任委员，江苏省医学会妇科肿瘤学分会现任主任委员，江苏省医师协会妇产科学分会会长，江苏省中西医结合学会妇产科分会副主任委员。擅长领域/长期从事：主要致力于妇科恶性肿瘤的临床和基础研究，尤其是卵巢恶性肿瘤的手术，化疗及生物靶向治疗。课题项目及发表文章情况：江苏省卫健委十三五“科教强卫工程”创新团队带头人，江苏省“三三三”工程第二层次人才，共主持自然基金项目4项，在研1项。2002-2005年在MD安德森癌症中心访问学者；2005年第一作者发表Nature Medicine，至今为止发表SCI论文60余篇，总影响因子近200分。获奖情况：曾获得全国妇幼健康科学技术二等奖、江苏省科学技术三等奖、江苏省妇幼保健新技术引进一等奖等。
本病例的主要特点是多次复发、铂敏感和非BRCA基因突变（non-BRCAm）。患者3次卵巢癌复发后，奥拉帕利维持治疗至今已达24个月，对比每次的复发间隔，奥拉帕利四线维持治疗让患者的无进展生存期（PFS）延长更多，该患者服药期间的依从性较好，没有出现严重血液学及非血液学的不良反应，患者耐受性较好，表现出良好的治疗效果。
根据既往研究和临床经验可知，PARP抑制剂在BRCA1/2突变的卵巢癌、乳腺癌中具有较好的治疗效果，而对于BRCA野生型卵巢癌患者，其临床治疗尚存较高难度。现在，对于non-BRCAm铂敏感复发性卵巢癌，Study19和最新公布数据的OPINION研究都提供了有力的证据支持。前期，Study19研究证实奥拉帕利单药维持治疗显著改善了包括non-BRCAm亚组在内的PSR卵巢癌患者的PFS。OPINION研究是一项针对接受≥2线含铂化疗，无胚系BRCA突变（non-gBRCAm）PSR患者口服奥拉帕利单药维持治疗的，单臂IIIb的临床实验。该研究结果显示入组患者mPFS为9.2个月，6个月和12个月PFS率分别为65.6%和37.0%，中位TFST为13.4个月，即奥拉帕利可延长non-gBRCAm患者的PFS和TFST，且无论HRD/BRCA突变状态如何，在各亚组中均有效。同时，在OPINION研究中，奥拉帕利的安全性与既往研究基本一致，以1~2级不良反应为主，无不良反应（AEs）相关死亡事件，无新增不良事件发生。OPINION研究不仅进一步完善了奥拉帕利在铂敏感复发性卵巢癌治疗中的价值，也再次证明其良好的安全性和耐受性，为临床分型辩证、安全合理用药提供证据支持。
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