【关键词】免疫抑制剂；复发性流产；风湿免疫病；共识

基金项目：国家重点研发计划(2017YFC0909002);国家自然科学基金面上项目(81671481)

指南注册号：IPGRP-2020CN040

DOI：10.3760/cma.j.cn101441-20200419-00226


在妊娠状态下，母体产生的自身抗体和（或）自身反应性淋巴细胞以及某些细胞因子能攻击滋养层细胞、母-胎界面血管内皮细胞及胎儿细胞，影响胚胎的种植及其今后的生长发育，严重者可导致复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)、早产、胎儿生长迟缓(fetal growth retardation,FGR)、羊水过少、死胎、子痫前期/子痫、溶血、肝酶升高和低血小板综合征(hemolysis,elevated liver enzymes,and low platelets syndrome，HELLP综合征)等不良妊娠结局。其中以RSA最为常见。而与此同时，妊娠期雌激素水平上升可激活体液免疫途径，使得原有自身免疫病的活动度上升，病情进展，严重者可危及母婴生命。因此，妊娠合并风湿免疫病的免疫抑制治疗，在减少妊娠不良事件发生率、控制和降低妊娠期疾病活动度中尤为关键。常见的较易合并RSA的风湿免疫病有：系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)、干燥综合征(Sjogren’s syndrome,SS)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)、未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)等。


近年来免疫抑制剂在妇产科及生殖领域的应用越来越广泛，尤其是在RSA合并风湿免疫病患者的防治方面疗效肯定，在反复种植失败、反复生化妊娠的治疗方面也取得了一定的疗效。但由于缺乏相应的规范，过度治疗、超适应证使用等现象普遍存在。为了进一步规范免疫抑制剂的应用，本刊组织了风湿免疫学、妇产科学、生殖免疫学及生殖医学专家共同讨论，根据我国RSA合并常见风湿免疫病的防治现状，结合国内外最新的研究证据和进展，制定本共识，旨在为临床医师在临床实践中做出合理决策提供参考。


一、RSA合并风湿免疫病相关免疫指标的检测

在排除因夫妻染色体（基因）异常、女性生殖道解剖结构异常、内分泌系统紊乱、感染因素及出凝血功能异常引起的RSA等病因后，临床医师应仔细询问患者有无风湿免疫病相关病史，并可通过筛查有关免疫指标来初步判断RSA是否与风湿免疫病相关。常用的免疫指标包括：抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)谱[包括可提取核抗原抗体(extractable nuclear antigens,ENA)]、抗磷脂抗体（anti-phospholipid antibody，aPL）[包括狼疮抗凝物(lupus anticoagulant,LA)、抗心磷脂抗体(anti-cardiolipin antibody, aCL)IgG/IgM/IgA亚型、抗β2-糖蛋白1抗体(anti-β2-glycoprotein 1 antibody,anti-β2GP1)]IgG/IgM/IgA亚型、抗双链DNA抗体(anti-double strand DNA antibody,anti-dsDNA)、类风湿因子(rheumatoid factor,RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP)、抗中性粒细胞抗体(anti-neutrophil cell antibody,ANCA)、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、外周血淋巴细胞亚群计数、抗凝血酶、蛋白S、蛋白C等。目前尚无大样本、多中心随机对照试验(RCT)研究证实细胞因子、外周血自然杀伤(NK)细胞及其他淋巴细胞亚群与RSA的发生相关。


二、妊娠期免疫抑制剂的选用

1. 妊娠期可以安全使用的免疫抑制剂：包括小剂量不含氟的糖皮质激素、羟氯喹（hydroxychloroquine,HCQ）、柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SSZ)、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)、他克莫司(tacrolimus,FK506)、环孢素(cyclosporin A,CsA)等。

2. 环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)：CYC在妊娠早期使用有致畸性和致流产性，只有在妊娠中、晚期病情严重，而其他免疫抑制剂无法控制的风湿免疫病患者中，为挽救患者的生命时才考虑使用。但临床医师仍需谨慎使用CYC，同时考虑终止妊娠[1-3]。

3. 生物制剂：目前有限的观察性研究结果表明肿瘤坏死因子抑制剂（anti-tumor necrosis factor inhibitors）虽可通过母-胎屏障，但在妊娠期使用未观察到明显的致畸事件。其中英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)可在胎儿体内聚集，而赛妥珠单抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)穿透胎盘能力较弱。因体内留存的药物作用，为避免使用疫苗继发感染，国外指南建议应用过此类生物制剂的婴儿在出生后6个月内禁止接种减毒活疫苗。此外，根据临床试验、志愿者报告及上市后监测的数据，CD20单抗(利妥昔单抗，rituximab)虽不增加畸形率，但会增加流产率，也可能与较为严重的风湿免疫病有关[4]；贝利单抗(belimumab)伴随药物联用因素，可能增加流产率及畸形率[5]；托珠单抗(tocilizumab)与甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)联用，可增加流产率，畸形率未见增加[6]；阿巴西普(abatacept)与MTX联用，可增加流产及畸形率。乌思奴单抗(ustekinumab)、阿那白滞素(anakinra)不增加流产及畸形率，但样本量小，且缺乏对照研究资料[7]。

4.妊娠期避免使用的药物：妊娠期应避免使用MTX、来氟米特(leflunomide,LEF)、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil,MMF)、沙利度胺、雷公藤等。如有计划妊娠，建议MTX至少停药3个月，MMF至少停药6周，沙利度胺至少停药4周，CYC、雷公藤至少停药半年以上，来氟米特可能至少停药2年或借助螯合剂(消胆胺或考来烯胺，cholestyramine)降低血药浓度至<0.02 mg/L，再考虑受孕[8-10]。

5. 注意事项：①在选用免疫抑制剂或免疫调节剂前，需确认是否患有结核、乙型肝炎、丙型肝炎或乙肝病毒携带等传染病以及有其他类似的传染病史。②妊娠可引起大多数风湿免疫病患者在妊娠期间或分娩后出现病情活动，对于计划妊娠或已妊娠的风湿免疫病患者，建议进行生殖科、妇产科与风湿免疫科医师多学科协作诊治，以选择最佳受孕时机，选用妊娠期最合适的免疫抑制剂和治疗方案。


三、RSA合并常见风湿免疫病患者妊娠期免疫抑制剂的应用

1. RSA合并SLE患者妊娠期免疫抑制剂的应用：SLE多见于育龄期女性，是一种自身免疫介导的结缔组织病，病变除累及重要脏器外，妊娠期常累及胎盘。SLE导致不良妊娠的主要发病机制为内皮细胞损伤及与自身抗体相互作用形成血栓，并进一步激活炎症反应。研究表明，SLE患者流产、死胎、死产、早产、FGR以及子痫前期/子痫等不良妊娠的发生率明显高于正常人群，SLE孕妇和胎儿以及新生儿发生严重并发症的风险也明显高于正常人群［1-2］。既往有流产或死产病史者、受孕时伴有活动性肾炎、高血压和aPL阳性者的不良妊娠结局风险性将明显增加。因此，对RSA合并SLE患者妊娠期的管理除了进行抗血小板和抗凝治疗外，免疫抑制治疗也是必需的，免疫抑制剂应用的目的是控制SLE病情，改善妊娠结局。常用的免疫抑制剂包括HCQ，糖皮质激素、AZA、CsA、他克莫司、静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)等[11-19]。

【专家观点和建议】对于RSA合并SLE患者免疫抑制剂给药方案如下：

① SLE患者妊娠的条件是泼尼松维持剂量≤10 mg/d（或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等维持治疗）、病情缓解至少12个月以上、未应用免疫抑制剂或已停用6个月以上、或近期未使用妊娠期避免使用的免疫抑制剂、疾病静止的；计划妊娠及妊娠期继续维持之前的糖皮质激素用量而可保持疾病稳定或静止的。

② 对可耐受者，建议RSA合并SLE患者于计划妊娠前3~6个月开始服用HCQ（0.2~0.4 g/d，分2次服用），并在妊娠期持续服用HCQ直至至少产后3个月。

③ 未使用糖皮质激素的患者若无法耐受单纯服用HCQ或单纯服用HCQ时出现狼疮疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d，或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）治疗。

④ 若HCQ及小剂量泼尼松仍无法控制狼疮活动，可考虑使用AZA[1.5~2 mg/(kg·d)，分2次服用]、CsA[3~5 mg/(kg·d)，分2次服用]或他克莫司（2~3 mg/d，每12 h服用1次）等妊娠期相对安全的免疫抑制剂。

⑤ 妊娠期若狼疮出现中、重度活动或狼疮肾炎患者出现顽固性肾病综合征，可考虑静脉使用糖皮质激素[如甲基泼尼松龙0.5~1 mg/(kg·d)静脉滴注]、IVIG[400 mg/(kg·d)，连续输注3~5 d]和/或血浆置换等治疗。

⑥ 在多药治疗无效、狼疮活动严重的患者中，可于妊娠中、晚期使用CYC（500~1000 mg/m2，每月1次静脉滴注），并考虑终止妊娠。

⑦ 妊娠期应严密监测患者血压是否升高，有无出现蛋白尿，血小板计数有无减少，肾功能是否异常，抗磷脂抗体谱、补体C3、C4、CH50、抗双链DNA抗体等狼疮活动标志物是否波动，及时识别妊娠期高血压或子痫前期等妊娠期并发症及狼疮肾炎，预防子痫发生，保证母婴安全。


2. RSA合并APS患者妊娠期免疫抑制剂的应用：APS是一种全身性自身免疫性疾病，以循环中存在中高低度aPL，伴有静脉或动脉血栓形成和/或RSA、FGR、死胎、子痫前期和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕等为临床表现的一种综合征。APS约70%的患者为女性，好发于育龄期。根据发病原因APS可以分为原发性和继发性。继发性APS可继发于SLE或其他系统性自身免疫性疾病。有30%~80%SLE患者合并APS，其发生严重产科并发症和不良妊娠结局的风险大于单独SLE或APS。与妊娠相关的aPL主要类型是LA、aCL和抗β2-GP1抗体，其中LA阳性者妊娠不良事件的发生率最高。妊娠合并APS发生并发症的发病率约为30%。虽然目前的研究证实APS引起不良妊娠结局的最明确机制是母-胎界面的血栓形成，但也有研究证实aPL导致母-胎界面的炎症反应也可能是APS患者发生流产的发病机制。单纯的抗凝和抗血小板治疗仍然有20%~30%患者再次发生妊娠丢失。因此，RSA合并APS的患者，除核心的抗凝和抗血小板治疗外，仍需考虑添加免疫抑制剂治疗，如HCQ和糖皮质激素等[20-21]。

【专家观点和建议】RSA合并APS患者免疫抑制剂给药方案如下：

① 既往有反复血栓史的APS患者若单用抗凝抗血小板药物无效，推荐联合使用HCQ（0.2~0.4 g/d，分2次服用）。HCQ应于计划妊娠前3个月开始服用，持续整个孕期。

② 若以上治疗方案无效或既往有血栓史（尤其是曾有脑血管意外者）、LA、aCL、抗β2-GP1抗体双阳性或三阳性的APS患者，可考虑在妊娠早期加用小剂量糖皮质激素（如泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）。

③ 若联合使用HCQ、小剂量糖皮质激素和抗凝抗血小板方案治疗仍无效，需考虑采用IVIG[400 mg/(kg·d)，连续输注3~5 d]或血浆置换等方法治疗。


3. RSA合并SS患者妊娠期免疫抑制剂的应用：SS是一种主要累及全身外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。SS可根据表现不同分为原发性和继发性两类，约各占50%。抗SSA（Ro）和SSB（La）抗体是诊断SS较为特异的抗体。SS患者中80%抗SSA抗体阳性，50%抗SSB抗体阳性。SS患者妊娠时，胎盘可作为靶器官而受到免疫损害，造成胎盘功能障碍[22]。SS合并妊娠会增加妊娠并发症和胎儿丢失的风险，SS患者和正常人群相比自然流产率和早产率均明显增加，研究表明如SS同时合并SLE时，自然流产率和早产率都显著增加。抗SSA和(或)抗SSB抗体阳性患者妊娠易导致胎儿和新生儿先天性心脏传导阻滞，甚至引发胎儿心脏骤停，其发病率为2%，且再次妊娠胎儿心脏骤停的风险明显增加。患儿死亡率为30%，即使能存活，67%患儿需安装心脏起搏器。抗SSA抗体是影响胎儿预后的标志物。如果SS同时合并APS，则流产、早产、溶血、肝酶升高、血小板减少、子痫和胎盘血肿的发病风险增加。研究显示在抗SSA/Ro抗体阳性的SS患者中使用HCQ，可减少胎儿先天性心脏传导阻滞的发病风险[23]。

【专家观点和建议】对于RSA合并SS患者免疫抑制剂给药方案如下：

① 患者于计划妊娠前3~6个月需服用HCQ （0.2~0.4 g/d，分2次服用），并在妊娠期持续服用HCQ，直至至少产后3个月。

② 若患者无法耐受HCQ或服用HCQ时出现疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）。

③ 妊娠期若出现明显脏器受累及血管炎，可考虑静脉使用糖皮质激素[甲基泼尼松龙0.5~1.0 mg/(kg·d)，静脉滴注]、IVIG[400 mg/(kg·d)，连续输注3~5 d]和血浆置换等治疗，必要时应终止妊娠。抗SSA和(或)抗SSB抗体阳性患者，建议联合使用HCQ和小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等），妊娠期需密切监测胎儿心率（尤其是对有妊娠期发生过胎儿心脏传导阻滞病史再次妊娠者），必要时做胎儿超声心动图。产后仍需密切随访新生儿是否出现心脏房室传导阻滞。对已明确诊断的胎儿先天性心脏传导阻滞者，一度和二度心脏传导阻滞考虑口服地塞米松4 mg/d，但目前在妊娠期尚无明确有效的治疗方案能够逆转或阻止其进一步加重。

④ 继发性SS合并RSA者，则按照原发病如SLE、APS等疾病选择免疫抑制剂给药方案。


4. RSA合并RA妊娠期免疫抑制剂的应用：RA是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病，在妊娠期间病情常常减轻，产后病情则常常反复。相关抗体中，RF对诊断较为敏感，而anti-CCP较为特异。妊娠时，循环抗体及炎症因子可作用于胎盘或穿透胎盘屏障，从而影响胚胎着床及其生长发育。因此，RA患者RSA、FGR和胎膜早破的发病风险增加，RA的疾病活动度与早产、小于胎龄儿、新生儿低体质量等密切相关[24]。由于治疗RA的诸多免疫抑制剂具有致畸性，因此，RSA合并RA患者如有生育要求，风湿免疫科、妇产科以及生殖医学科医生应及时沟通，尽早对免疫抑制剂方案做出调整。依据病情，RSA合并RA患者妊娠期常用的改善病情的药物有：HCQ疗效肯定，安全性高[19]；SSZ、AZA、CsA、他克莫司等可在RA患者妊娠期使用，但尚无大样本数据证实这些药物能改善RA患者的妊娠结局[25]；妊娠期RA疾病活动时，小剂量糖皮质激素可有效降低疾病活动度，生物制剂胎盘穿透率越低，胎儿的安全性越高，但生物制剂在RSA合并RA患者妊娠期使用能否改善妊娠结局仍存在争议[16]。

【专家观点和建议】对于RSA合并RA患者免疫抑制剂给药方案如下：

① 若服用MTX、LEF等致畸药物且有妊娠计划，需及早改用其他妊娠期安全的、能改善病情的药物，待病情稳定再考虑妊娠。

② 首先考虑HCQ（0.2~0.4 g/d，分2次服用），从计划妊娠开始服用，并在妊娠期持续服用。

③ 妊娠期服用HCQ的RA患者如出现疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）。

④ 若对HCQ不能耐受或无效，可以选用SSZ（<2 g/d，分1~2次给药）、AZA[1.5~2.0 mg/(kg·d)]、CsA[3~5 mg/(kg·d)，分2次给药]、他克莫司（2~3 mg/d，分2次给药）等药物控制RA疾病活动，但对妊娠结局的影响尚不明确。

⑤ 妊娠前已持续使用抗肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂控制RA病情者，可以考虑在妊娠期使用依那西普或赛妥珠单抗。

⑥ 若合并SLE、APS，则按照SLE、APS合并RSA者选择免疫抑制剂。


5. RSA合并SSc患者妊娠期免疫抑制剂的应用：SSc亦称硬皮病，是一种累及全身的自身免疫性疾病，以微血管损害、纤维化和免疫系统紊乱为主要病理特点，临床表现有皮肤硬化、雷诺氏现象、指端溃疡、肺间质病变、肺动脉高压等。根据病变累及范围，可分为全身性SSc、局限性SSc和无皮肤累及型SSc。SSc患者妊娠时容易出现流产、子痫前期、FGR、早产、低体质量儿等不良妊娠结局。尤其当SSc患者合并肺动脉高压、肺间质病变时，更易出现流产等妊娠不良事件。然而，治疗SSc常用的免疫抑制剂大多有致畸性，如CYC、MTX、MMF等，而对SSc有效的且妊娠期安全的免疫抑制剂，如AZA、CsA等，目前尚无大样本的临床研究证实其对改善妊娠结局有效[14]。

【专家观点和建议】对于RSA合并SSc患者免疫抑制剂给药方案如下：

① 如SSc患者合并肺动脉高压（右心导管下测量肺动脉压力≥25 mmHg）、严重间质性肺病（用力最大吸气量<1 L）、心力衰竭、慢性肾功能不全（肌酐>2.8 mg/dL）等严重并发症，则建议避孕或尽早终止妊娠。

② 可以考虑使用小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）、AZA[1.5~2.0 mg/(kg·d)]、CsA[3~5 mg/(kg·d)，分2次给药]、他克莫司（2~3 mg/d，分2次给药）等免疫抑制剂控制SSc疾病活动度，但应注意潜在的肾脏毒性，避免肾危象。

③ 针对严重、多药无效的SSc患者，妊娠中、晚期可以使用CYC（500~1000 mg/m2，每月1次静脉滴注）控制病情，并考虑及时终止妊娠。

④ 尽量减少糖皮质激素的使用，避免早产和高血压危象的发生。


6. RSA合并UCTD患者妊娠期免疫抑制剂的应用：UCTD指具有1种以上结缔组织病的症状或体征，伴1种以上自身抗体（如抗核抗体、抗U1RNP抗体、抗dsDNA抗体等）阳性，但不符合任何其他结缔组织病的诊断标准，病程至少在1年以上的自身免疫病(autoimmune diseases,AID)。UCTD育龄期女性多见，性别与发病有关，男女比例为1：6~1：4。患者体内存在的自身抗体或细胞因子在妊娠期会影响胎盘功能，增加不良妊娠结局的发生率。Spinillo等[26-27]一项含2458个样本的队列研究显示，UCTD与对照组发生妊娠不良事件的比值比为2.81（95% CI=1.29~6.18),差异有统计学意义。UCTD对妊娠和胎儿的影响明确，包括1次流产(39.00%)、2次以上流产（9.50%）、死产（3.23%）、子痫（11.29%）、胎儿发育迟缓（8.06%）、早产（3.23%）、先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮等[26-27]。与此同时，妊娠会增加UCTD转化为SLE、APS、SS、炎症性肌病、硬皮病等疾病的风险。UCTD患者在妊娠过程中可能出现严重并发症，如血小板进行性减少或血栓性血小板减少性紫癜、心肌炎、非特异性间质性肺病、心血管疾病、血管炎、心包填塞、肝损害等。因此，要重视RSA人群UCTD的筛查和诊断[28]。RSA合并UCTD妊娠期常用的免疫抑制剂有：HCQ、糖皮质激素、AZA、CsA、他克莫司和IVIG等[11,29-30]。

【专家观点和建议】对于UCTD合并RSA患者免疫抑制剂给药方案如下：

① 建议患者于计划妊娠前3~6个月服用HCQ（0.2~0.4 g/d，分2次服用），有结缔组织病（connective tissue disease，CTD）转化倾向的UCTD患者则加用小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等），并在妊娠期持续使用，至少产后使用3个月。

② 若患者无法耐受HCQ或服用小剂量糖皮质激素和HCQ时出现疾病活动，可考虑使用AZA[1.5~2.0 mg/(kg·d)]、CsA[3~5 mg/(kg·d)，分2次给药]、他克莫司（2~3 mg/d，分2次给药）等。

③ 妊娠期若疾病进展或发生免疫相关严重并发症时，可考虑静脉使用糖皮质激素[甲基泼尼松龙0.5~1.0 mg/(kg·d)，静脉滴注]、IVIG[400 mg/(kg·d)，连续输注3~5 d]和血浆置换等治疗。

④ 妊娠期若疾病转化为CTD时，可按SLE、APS、RA及SSc等CTD合并妊娠处理。


四、不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）患者妊娠期免疫抑制剂的应用

虽然目前研究认为URSA的发生与母-胎免疫耐受失衡有关，被认为是一种同种免疫病，但其发病机制尚不完全清楚[31]，由于病因及发病机制不明，对URSA的治疗目前仍缺乏公认的有效的治疗手段。尚无足够的证据表明免疫治疗有效，比如丈夫或无关个体的淋巴细胞主动免疫治疗和IVIG、CsA、糖皮质激素以及HCQ等治疗方法[32-42]，仍然需要通过大样本、多中心RCT研究来证实上述方法的有效性，或探索其他治疗方法。

【专家观点和建议】对于URSA患者免疫抑制剂的应用：

不推荐免疫抑制剂、免疫调节剂如糖皮质激素、HCQ、IVIG、CsA、淋巴细胞主动免疫治疗等作为URSA的常规治疗方案，除非在取得患者知情同意的情况下进行临床试验。


五、免疫抑制剂不良反应的监测

① 服用各类免疫抑制剂时，需注意休息，重视个人卫生、注意洗手、食品和用水安全以及灭毒疫苗接种等措施，预防感染。

② 长期服用糖皮质激素，建议补充维生素D、钙片，根据情况加用保护胃黏膜的药物，同时应注意监测血压、血糖、体质量变化。

③ 长期服用HCQ，应注意患者的视力、视野变化，可在服药前行基线眼科评估，排除眼底病变，在服药5年后每年行眼科评估[43]。肥胖等高危患者应每年检查眼底。同时，注意监测患者肝肾功能等指标。

④ 长期服用柳氮磺吡啶，建议补充叶酸，同时定期监测患者血常规、肝肾功能等指标。

⑤ 长期服用硫唑嘌呤，可在服用前进行硫唑嘌呤代谢基因[硫嘌呤甲基转移酶(thiopurinemethyltransferase，TPMT)]检测，根据患者TPMT活性进一步调整硫唑嘌呤剂量，避免过度骨髓抑制[44]。同时，需注意开始服药的4~8周每周监测患者血常规、肝功能等指标。

⑥ 长期服用CsA、他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂，需注意监测血压、血糖、体质量变化，定期监测患者肝肾功能、电解质、钙磷镁代谢等指标。必要时检测血药浓度。

⑦ 如患者有病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎、丙型肝炎病史或病毒携带者，长期应用免疫抑制剂应密切监测病毒复制情况和肝功能变化，必要时进行抗病毒治疗，同时与消化科、感染科医师共同讨论制定抗病毒方案。

⑧对于合并结核病或有结核病史者也应谨慎使用免疫抑制剂，如必须使用则需加强监测。


参考文献（略）