摘要：目的  探讨雌激素受体与乳腺癌内分泌治疗耐药的相关性。方法  选取2018年1月至2019年1月在本院治疗的80例乳腺癌内分泌治疗耐药患者作为研究对象。统计两组患者雌激素受体β阳性率和表皮生长因子受体2阳性率；收集患者的临床资料，统计患者的年龄、肿瘤直径、淋巴结转移情况、表皮生长因子受体表达情况，化疗和放疗情况等，对比雌激素受体β阳性者和阴性者的各指标差异，分析其与内分泌治疗耐药的关系。结果  80例患者免疫组化分析显示：雌激素受体β阳性表达17例（21.25%），阴性表达63例（78.75%）；表皮生长因子受体2阳性表达41例（51.25%），阴性表达39例（48.75%）。雌激素受体表达情况与临床因素的Cox多因素分析结果统计，年龄、肿瘤直径和放疗情况与乳腺癌患者内分泌治疗耐药无相关性；淋巴结转移情况、规范性化疗完成情况和表皮生长因子受体2表达情况与乳腺癌患者内分泌治疗耐药存在相关性；淋巴结转移、未完成规范性化疗、表皮生长因子受体2表达阳性是乳腺癌患者内分泌治疗耐药的影响因素。结论  雌激素受体β的表达情况与乳腺癌内分泌治疗耐药存在一定相关性，同时影响多临床因素，其阴性表达对于患者内分泌治疗较为不利。


关键词：乳腺肿瘤；雌激素受体β；内分泌治疗；耐药性；相关性


乳腺癌是威胁女性健康的重要恶性肿瘤，临床治疗的方法方式较多，其中内分泌治疗是临床治疗的重点，可有效控制患者病情[1]。但是，约30%的乳腺癌患者存在内分泌治疗耐药情况，文献研究也发现可能与雌激素受体激活存在密切联系[2-3]。为此，本研究选取2018年1月至2019年1月在本院治疗的80例乳腺癌内分泌治疗耐药患者作为研究对象，统计两组患者雌激素受体β阳性率和表皮生长因子受体2阳性率情况，分析其与内分泌治疗耐药的关系，现报道如下。


1  资料与方法

1.1  临床资料  选取2018年1月至2019年1月在本院治疗的80例乳腺癌内分泌治疗耐药患者作为研究对象。患者肿瘤切片后病理组织学检查确诊为浸润性非特殊性乳腺癌，分子分型为Luminal Bike型。接受阿奇霉素+环磷酞胺+多西紫杉醇化疗方案及他莫昔芬内分泌治疗，但是患者经莫昔芬内治疗后，出现乳腺癌复发、转移情况，确诊为内分泌耐药。80例患者均为女性，年龄48～62岁，平均（55.13±7.03）岁；病程2～6个月，平均（2.02±1.96）个月。本研究经院伦理委员会批准。

1.2  纳入与诊断标准  纳入标准：早中期乳腺癌；绝经后患者；病理诊断明确；免疫组化分析结果明确；雌激素受体α阳性；美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期；临床资料完整；自愿参与本研究，并签署知情同意书。排除标准：未进行规范他莫昔芬内分泌治疗者；严重营养不良者；染色体异常者；其他疾病影响内分泌治疗效果者；无法配合研究者；内分泌治疗中脱落者、不耐受者等。

1.3  检验方法  两组患者肿瘤组织标本采用免疫组化法进行雌激素受体和表皮生长因子受体2检测；免疫组化分析采用雌激素受体β小鼠抗人单克隆抗体及工作液（美国SANTA公司）作为阳性对照，确定两组患者肿瘤样本的雌激素受体和表皮生长因子受体2是否为阳性。

1.4  观察指标

1.4.1  雌激素受体β和表皮生长因子受体2阳性率统计  统计两组患者雌激素受体β阳性率和表皮生长因子受体2阳性率；雌激素受体β性质诊断标准为：≥5%的细胞核呈棕黄色为阳性；无细胞核棕黄着色或总数量少于5%则为阴性；表皮生长因子受体2性质诊断标准为：阳性者≥10%的细胞膜呈棕黄色，阴性者无细胞着色或数量＜10%[4]。

1.4.3  不同雌激素受体β表达情况患者的临床因素差异统计  收集患者的临床资料，统计患者的年龄、肿瘤直径、淋巴结转移情况、表皮生长因子受体表达情况，化疗和放疗情况等，对比雌激素受体β阳性者和阴性者的各指标差异，分析其与内分泌治疗耐药的关系。

1.5  统计学方法  采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料采用“x-±s”表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数（n）比较, 计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。采用Cox多因素分析雌激素受体性质与乳腺癌内分泌治疗耐药的相关性。

 

2  结果

2.1  雌激素受体β和表皮生长因子受体2表达情况统计  80例患者免疫组化分析显示：雌激素受体β阳性表达17例（21.25%），阴性表达63例（78.75%）；表皮生长因子受体2阳性表达41例（51.25%），阴性表达39例（48.75%）。

2.2  不同雌激素受体β表达情况患者的临床因素差异统计  在年龄≥50岁和＜50岁方面，雌激素受体β表达阳性和阴性者占比比较差异无统计学意义；在肿瘤直径＜2cm、2～5cm和≥6cm方面，雌激素受体β表达阳性和阴性者占比比较差异无统计学意义；在有无放疗方面，雌激素受体β表达阳性和阴性者占比比较差异无统计学意义。

在无淋巴结转移情况方面，雌激素受体β表达阳性者（88.24%）占比显著高于阴性者（47.62%），差异具有统计学意义（p＜0.05）；在1～4个淋巴结转移情况方面，雌激素受体β表达阳性者（5.88%）占比显著低于阴性者（26.98%），差异具有统计学意义（p＜0.05）；在5个以上淋巴结转移情况方面，雌激素受体β表达阳性者（5.88%）占比显著低于阴性者（25.40%），差异具有统计学意义（p＜0.05）。在未完成规范化疗方案患者中，雌激素受体β表达阳性者（64.41%）占比显著低于阴性者（92.63%），差异具有统计学意义（p＜0.05）；在完成规范化疗方案患者中，雌激素受体β表达阳性者（35.29%）占比显著高于阴性者（7.94%），差异具有统计学意义（p＜0.05）。在表皮生长因子受体2表达阳性患者中方面，雌激素受体β表达阳性者（70.59%）占比显著高于阴性者（46.03%），差异具有统计学意义（P＜0.05）；在表皮生长因子受体2表达阴性患者中方面，雌激素受体β表达阳性者（29.41%）占比显著低于阴性者（53.97%），差异具有统计学意义（p＜0.05）；见表1。

表1  不同雌激素受体β表达情况患者的临床因素差异统计

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2.3  Cox多因素分析  雌激素受体表达情况与临床因素的Cox多因素分析结果统计，年龄、肿瘤直径和放疗情况与乳腺癌患者内分泌治疗耐药无相关性；淋巴结转移情况、规范性化疗完成情况和表皮生长因子受体2表达情况与乳腺癌患者内分泌治疗耐药存在相关性；淋巴结转移、未完成规范性化疗、表皮生长因子受体2表达阳性是乳腺癌患者内分泌治疗耐药的影响因素，见表2。

表2  雌激素受体表达情况与临床因素的Cox多因素分析结果统计

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3  讨论

近年来，乳腺癌的临床诊断与治疗水平不断提升，使得患者可以获得较好的预后，但是仍存在较高的死亡率，需进一步探索其临床治疗的可靠疗法。乳腺癌属于激素依赖型恶性肿瘤，内分泌治疗对于抑制肿瘤生长、转移具有重要意义，但是部分患者内分泌治疗后仍出现转移、复发，甚至死亡等情况，称之为内分泌治疗耐药，临床治疗较为棘手，有必要深入探明其作用机制[5]。

他莫昔芬等药物是乳腺癌内分泌治疗的常用药物，具有拟雌激素作用，竞争性与雌激素受体结合，从而通过抑制雌激素作用，而达到控制肿瘤生长的目的[6-7]。雌激素受体α是乳腺癌内分泌治疗疗效评估的重要指标，但是近年来研究也发现雌激素受体β也与乳腺癌内分泌治疗存在密切联系[8-9]。雌激素受体β相关文献报道显示，表达阳性者乳腺癌内分泌治疗相对较好，耐药性相对较低，但是其具体联系上不明确[10-12]。为此，本研究选择80例耐药患者进行分析，结果发现雌激素受体β阳性表达17例（21.25%），阴性表达63例（78.75%），可知内分泌治疗耐药者以雌激素受体β阴性者为主。同时，进一步分析不同雌激素受体β表达情况患者的临床因素差异发现，在无淋巴结转移情况方面，雌激素受体β表达阳性者（88.24%）占比显著高于阴性者（47.62%）；在1～4个淋巴结转移情况方面，雌激素受体β表达阳性者（5.88%）占比显著低于阴性者（26.98%）；在5个以上淋巴结转移情况方面，雌激素受体β表达阳性者（5.88%）占比显著低于阴性者（25.40%）；在未完成规范化疗方案患者中，雌激素受体β表达阳性者（64.41%）占比显著低于阴性者（92.63%）；在完成规范化疗方案患者中，雌激素受体β表达阳性者（35.29%）占比显著高于阴性者（7.94%），可知淋巴结转移和未完成规范化疗方案患者中雌激素受体阴性者占比较高。

此外，在表皮生长因子受体2表达阳性患者中方面，雌激素受体β表达阳性者（70.59%）占比显著高于阴性者（46.03%），且在表皮生长因子受体2表达阴性患者中方面，雌激素受体β表达阳性者（29.41%）占比显著低于阴性者（53.97%），可知表皮生长因子受体2表达阳性患者中，雌激素受体β表达阴性者占比较高，提示两者存在一定联系。为此，本研究对雌激素受体表达情况与临床因素的Cox多因素分析结果进行统计结果发现，年龄、肿瘤直径和放疗情况与乳腺癌患者内分泌治疗耐药无相关性，但淋巴结转移情况、规范性化疗完成情况和表皮生长因子受体2表达情况与乳腺癌患者内分泌治疗耐药存在相关性，且淋巴结转移、未完成规范性化疗、表皮生长因子受体2表达阳性是乳腺癌患者内分泌治疗耐药的影响因素，但是各因素的作用机制有待进一步分析。

综上所述，雌激素受体β的表达情况与乳腺癌内分泌治疗耐药存在一定相关性，同时也影响多临床因素，其阴性表达对于患者内分泌治疗较为不利。


参考文献

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