多囊卵巢综合征（PCOS）又称Stein-Leventhal综合征，是育龄期妇女最常见的妇科内分泌疾病。多在青春期发病，临床特征为雄激素分泌过多、卵巢多囊性改变、排卵功能障碍。表现为多毛、痤疮、月经异常、不孕等。


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PCOS经常被定义为临床综合征，而并不是依据卵巢囊肿的存在与否定义。在典型病例中，卵巢含多个2-6mm的卵泡囊肿，有时较大的囊肿含有闭锁的细胞。卵巢可以增大，有光滑、增厚的包膜；卵巢大小也可以正常。


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据统计，PCOS在育龄女性中发病率为5%-10%。瘦弱不孕患者中80%患有PCOS。我国不孕患者中80%患有PCOS。近些年研究证明，PCOS除影响生殖功能外，还会影响机体的代谢功能，表现为胰岛素抵抗和高胰岛素血症，可增加子宫内膜癌、血脂异常、心血管疾病和II型糖尿病的风险。


疾病病因：


PCOS确切的病因尚不明确。目前认为，PCOS病因多集中在以下几个方面：

◆遗传因素：PCOS发病多表现为家族聚集性，被认为是多基因疾病，与其相关的基因有高雄激素血症相关基因，如促卵泡激素基因、促黄体生成基因等；另外一种是高胰岛素血症有关基因，如胰岛素基因、胰岛素受体基因和胰岛素样生长因子基因等。因此，PCOS可能是多基因、多因素作用导致。

◆环境因素：地域、营养、生活方式等因素有时候可能成为PCOS的危险因素和易感因素。如双酚基丙烷就是其中一类内分泌干扰物。它是一种雌激素增塑剂，在人们日常生活中被广泛使用，它具有微弱的雌激素作用。

◆炎症：卵巢病理活检结果研究表明，病变卵巢部位存在大量的巨噬细胞和淋巴细胞浸润，推测炎症细胞可导致胰岛素抵抗和高雄激素血症，继而导致PCOS。

◆肥胖：肥胖后体内循环游离脂肪酸的浓度增高，使血中胰岛素浓度受到影响，从而引起PCOS的发生；肥胖还会降低激素结合球蛋白水平，增加雄激素和胰岛素分泌及胰岛素抵抗。流行病学调查显示，肥胖女性中有约30%的人群患有PCOS，是正常体重女性的6倍。


药物介绍：

西他列汀为糖尿病类治疗药物。本药为二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制药，通过保护内源性肠降血糖素和增强其作用而控制血糖水平。葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，是针对膳食摄入而释放的肠降血糖素。GLP-1和GIP均由DPP-4快速代谢，导致其促胰岛素作用丧失。该药抑制肠降血糖素经DPP-4的降解，故能增强GLP-1和GIP的功能，增加胰岛素释放并降低循环中胰高血糖素水平。


研究内容：

前期的研究证明，在PCOS患者的特征之一是生长激素分泌减少，此类患者通常会出现超重、心血管疾病增加以及糖尿病等症状。


生长激素是由垂体分泌的激素，能促进骨骼、内脏和全身生长、促进蛋白质合成，影响脂肪和矿物质代谢，在人体生长发育中起着关键性作用。分泌不足可导致组织型纤溶酶原激活物（tPA）活性降低，血管舒张功能下降以及静脉阻塞的纤溶反应缺陷。此外，生长激素还可调节脂肪的合成与代谢。研究表明，在内脏脂肪过多的女性人群中，生长激素水平可低于正常值4倍。因此，生长激素分泌不足常常会引起机体肥胖和心血管功能障碍。


目前，尚无批准用于治疗多囊卵巢综合征的药物。治疗建议一般多为减肥、控制多毛或月经减少、治疗胰岛素抵抗。因此，研究者在临床中检测糖尿病治疗药物-西他列汀是否能改善PCOS肥胖患者生长激素的分泌水平，控制葡萄糖的代谢，以及其对血管系统的影响。


该研究是一项双盲、交叉性的研究（NCT02122380），共纳入18名PCOS肥胖女性（BMI≥25kg/m2）。患者每天服用西他列汀100毫克或安慰剂，治疗1个月。在治疗期间，患者接受75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT）以评估血管功能和身体状态。通过每10分钟静脉采样12小时评估生长激素分泌情况。


在口服葡萄糖耐量试验期间，西他列汀具有以下功效：

√西他列汀可显著性增加GLP-1和胰岛素分泌（胰岛素平均分泌指数从1.9增至3.2），同时患者血液中葡萄糖峰值水平降低。

√治疗一个月后，西他列汀降低了腹部肥胖，但未影响心血管功能。

√西他列汀可增加生长激素的半衰期，半衰期从13.9min增加至17.0min；同时，脉冲间隔从53.2mi增加到77.3min。


结论与展望：

临床研究结果表明，西他列汀治疗一个月可增加肥胖多囊卵巢综合征患者生长激素的分泌，延长生长激素的半衰期；提高GLP-1水平；增加胰岛素分泌，改善血糖水平；减少腹部脂肪。

作为糖尿病类治疗药物的西他列汀可能具有用于PCOS肥胖患者的治疗的潜力。


参考资料：

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2)Khan Muhammad Jaseem,Ullah Anwar,Basit Sulman,Genetic Basis of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Current Perspectives.[J] .Appl Clin Genet, 2019, 12: 249-260.

3)Krishnan Abhaya,Muthusami Sridhar,Hormonal alterations in PCOS and its influence on bone metabolism.[J] .J. Endocrinol., 2017, 232: R99-R113.

4)张翌蕾, 潘文, 汪永娟. 多囊卵巢综合征病因病机中西医研究进展[J]. 中国中医基础医学杂志, 2016(7):1004-1006.

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