病例资料


患者,女,33岁,家教老师,孕1产0。因“停经37周+2,发现肝功能异常1d”于2020年1月20日收入武汉大学中南医院产科,入院时患者戴口罩。患者入院1d前在外院定期产前检查时发现丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)2118U/L,天冬氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, AST)1338U/L,乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)1289U/L,肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase isoenzymes MB form, CK-MB)27.1 U/L,胆红素正常,凝血功能正常。既往体健,无抽烟史,无高血压、乙型/丙型病毒性肝炎及心脏病史。患者长期居住于武汉,自诉入院前2周经常乘坐地铁前往汉口做家教,但患者及其家属均否认武汉华南海鲜市场接触史,否认接触发热或有呼吸道症状的患者。家属中无发热或出现呼吸道症状者。


入院时患者无发热、厌食、乏力及咽痛。未进食过任何特殊药物和饮食。体格检查:体温36.5 ℃,心率76次/ min,呼吸18次/ min,血压121/ 76mmHg (1mmHg=0.133kPa)。宫高32cm,腹围102cm,先露头,半入盆。实验室检查:血常规、肾功能、血糖、凝血功能正常,甲、乙、丙、戊型病毒性肝炎病毒血清学筛查均阴性,EB病毒、自身免疫性抗体均阴性。腹部B超肝胆脾胰未见明显异常。因孕妇自觉胎动减少,胎心监护无反应型,且肝功能严重异常,遂行急诊剖宫产。为预防术后腹壁血肿,行皮肤纵切口。新生儿为男婴,羊水清亮,Apgar评分1min8分,5min10分,出生体重2870g。术中出血少,因术前肝酶明显异常,不排除重症肝炎可能,术后可能继发凝血功能障碍,遂预防性放置腹腔引流管一根。新生儿出生当天因吃奶差转入新生儿科。


产妇术后5h复查肝功能:ALT1549U/L, AST951U/L。术后持续心电监护,未吸氧时血氧饱和度波动于0.92~0.93,2 L/min吸氧时血氧饱和度为0.96。患者未诉不适,考虑术中及术后当天共输液2950ml,有导致肺水肿可能,未进一步检查及处理。术后第1天,患者体温36.7 ℃,呼吸18 次/min,心率89 次/min,血压126/77mmHg,查房时发现患者轻微干咳,追问病史,患者诉入院前1d即偶有干咳,无咳痰、咽痛、乏力及其他不适。


术后第2天,患者体温36.8℃,呼吸19次/min,心率84次/min,血压122/75mmHg,仍诉偶有干咳,无恶心、呕吐、腹泻、厌食等不适。复查肝功能ALT744U/L,AST155U/L,较前好转。术后第2天晚23时许孕妇无明显诱因出现发热,达38.7℃,偶有干咳,结合病史考虑疑似新型冠状病毒感染, 术后第3天晨, 行胸部CT及咽拭子检查。CT示双肺多发斑片状磨玻璃影(图1A~1C)。咽拭子新型冠状病毒核酸检测阳性。血甲型及乙型流感病毒IgM抗体回报为阳性,其余呼吸道病原体如副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体及嗜肺军团菌IgM抗体均为阴性。


立即将患者转入感染科隔离,并给予左氧氟沙星抗感染,异甘草酸镁护肝,奥司他韦抗病毒及其他支持对症治疗。术后第5天留取患者外周血、乳汁及尿液行新型冠状病毒核酸检测均为阴性。术后第6天复查肝功能ALT200U/L,AST47U/L;心肌酶LDH406U/L,肌酸激酶(creatine kinase, CK)69U/L,CK-MB12U/L;降钙素原(procalcitonin, PCT)<0.32 μg/L;血沉26mm/h(参考范围0~20mm/h)。术后第7天患者体温恢复正常,白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)9.30U/L,C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)30 mg/L, 术后第8天复查咽拭子新型冠状病毒核酸阴性。术后第9天复查ALT70U/L,AST20U/L,IL-69.3ng/L,PCT< 0.05μg/L。术后第10天行胸部CT未见明显好转(图1D~1F)。术后第13天复查心肌酶LDH较前降低但仍高于参考范围,CK及CK-MB正常;肝功能及感染指标均正常。行T细胞淋巴亚群检测示T细胞82.91%,T4淋巴细胞42.35%, T8 淋巴细胞39.1%,而T4及T8淋巴细胞绝对值均在正常范围内。再次复查咽拭子新型冠状病毒核酸阴性。于术后第14天(确诊新型冠状病毒感染后11d)出院子宫复旧好,恶露少,为淡红色,腹部切口愈合好。患者相关指标变化及主要事件时间节点见表1。


新生儿转入新生儿科后给予常规监护,配方奶人工喂养(母亲要求回奶)。心肌红蛋白170.8μg/L,CK-MB8.5μg/L,均异常升高。但考虑到新生儿心肌酶轻度异常较为常见,可自行恢复,未予特殊处理。新生儿生后第5天行咽拭子新型冠状病毒核酸检测,结果阴性,胸部X射线正常。隔离14d后心肌酶恢复正常,痊愈出院。‍


围产期新型冠状病毒感染

围产期新型冠状病毒感染



讨论


2019年12月以来,湖北省暴发新型冠状病毒疫情,部分患者可发展为急性呼吸窘迫综合征甚至急性呼吸衰竭,病死率达11%[1]。截至2020年2月2日,除我国外,已有23个国家报告了新型冠状病毒感染病例。目前尚未检索到围产期合并新型冠状病毒感染的报道。


一、新型冠状病毒感染的诊断及鉴别诊断


本例患者妊娠足月,以肝酶异常升高入院,且入院时无发热及消化道症状,于产后2d出现发热, 胸部CT出现典型病毒性肺炎改变,新型冠状病毒核酸检测阳性被确诊。该患者确诊时间是在产后, 但无法排除产前感染。入院前1d患者虽偶有干咳,但无新型冠状病毒感染常见临床表现如发热、乏力等,因此未行新型冠状病毒核酸检测。患者长期居住于武汉,虽无华南海鲜市场(目前认为是此次新型冠状病毒感染疫情源头)及与发热或有呼吸道症状者密切接触史,但在病毒感染疫情暴发时经常乘坐公共交通,可能有新型冠状病毒暴露,故妊娠期感染新型冠状病毒的可能性存在。当然,本例孕妇有无医院感染可能,也应排除。术后追问病史时患者诉入院前1d即偶有干咳,患者来院时佩戴口罩, 入院后于产科单人病房居住,在其入院前、后(截至2020年1月23日)本院产科医护人员及在院孕产妇均无疑似/确诊新型冠状病毒感染病例,且患者为本院首例新型冠状病毒感染确诊孕妇,故患者院前感染新型冠状病毒可能性大。


在新型冠状病毒感染早期,患者常出现多种非特异性症状及体征导致其与多种疾病难以区分,尤其是在呼吸道病毒性疾病多发的冬季。本例患者在起病第3天胸部CT出现典型新型冠状病毒感染肺炎表现[2],但较其他文献报道的病情进展至肺炎或出现呼吸困难的时间(发病后平均8d)早[3-4]。可能与患者合并甲型及乙型流感病毒感染,且妊娠时细胞免疫被抑制有关。但患者仅在起病早期出现一过性血氧饱和度降低,自起病至出院始终未发生呼吸困难,可能与本例患者较年轻,且无严重并发症有关。同时,本例患者为妊娠晚期出现肝功能明显异常,还需考虑到重症肝炎、急性脂肪肝、病毒性肝炎及自身免疫性肝炎等疾病。但患者无恶心、呕吐、腹痛、腹胀等消化道症状,无黄疸及凝血功能障碍,腹部B超亦无脂肪肝表现。且患者病毒性肝炎标记物及自身免疫性抗体均阴性,可排除上述疾病。本例患者胆汁酸明显升高(66.7μmol/L),胆红素轻度升高(22.3μmol/L)且以直接胆红素升高(11.6μmol/L)为主,还应考虑妊娠期肝内胆汁淤积症可能。但患者无皮肤瘙痒,且妊娠期肝内胆汁淤积症导致的ALT及AST升高一般为正常水平的2~10倍,一般不超过1000U/L,而该患者为重度肝功能损伤,因此妊娠期肝内胆汁淤积症不能解释患者肝功能明显异常,也可排除。


二、新型冠状病毒感染的临床特点


由于病例有限,目前对妊娠合并新型冠状病毒感染的临床特点了解较为有限。新型冠状病毒感染患者通常因发热就诊,且发热是筛查新型冠状病毒感染的标准之一。但本例患者起病初期并无发热,其临床特点主要表现为肝功能和心肌酶异常。据报道,约43%的新型冠状病毒感染患者合并肝功能损伤[1]。妊娠合并严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)患者肝功能异常的发生率远高于非妊娠SARS 患者[5]。可能原因是妊娠时母体处于亚临床胆汁淤积状态[6],使得孕妇病毒感染后更容易出现肝功能损伤。患者甲型及乙型流感病毒IgM阳性,考虑合并甲型、乙型流感病毒感染。目前亦有流感病毒引起肝衰竭的文献报道[7-8],但多出现在年龄大、患有多种严重合并症如慢性肾衰竭的患者。而本例患者一般健康状况良好,无严重合并症,故考虑流感病毒引起肝功能异常可能性不大。另有文献报道显示,新型冠状病毒感染可合并心肌损伤,表现为心肌酶异常,尤其是LDH 升高[4,9-10]。可能与病毒感染诱发的炎性因子瀑布样反应有关,尤其是肿瘤坏死因子、IL-1和IL-6[11]。本例患者IL-6升高也支持这一观点。也有研究认为,LDH 升高可能与病毒感染导致广泛的肺组织损伤有关[12]。本例患者炎症指标如IL-6、PCT、CRP均上升。除了手术创伤应激导致炎症指标上升外,在病毒感染的免疫病理过程中,炎症反应也是有效免疫反应中不可缺少的一部分,尤其是细胞因子和趋化因子在这个过程中被认为起重要作用[10]。研究表明,炎性介质在急性呼吸窘迫综合征中诱发的细胞因子风暴,是SARS及中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome, MERS)患者的主要死亡原因之一[13-14]。以上提示,新型冠状病毒感染可能出现炎性因子改变,并可能通过诱发母体炎症级联反应激活细胞免疫。


三、新型冠状病毒感染对胎儿及新生儿的影响


本例患者的血、尿、乳汁及新生儿咽拭子均未检测到新型冠状病毒,证明新生儿未发生新型冠状病毒感染,且新生儿无窒息史,但新生儿心肌红蛋白及CK-MB均升高,提示可能存在心肌损伤。目前暂无证据表明新型冠状病毒可通过胎盘垂直传播至胎儿,但既往动物实验证明,妊娠期病毒感染会导致胎儿大脑和肺发育异常,即使没有母婴垂直传播,母体对感染的反应也会引起胎儿炎症反应,进而导致器官损伤和潜在的发育缺陷[15]。新型冠状病毒感染可能导致母体免疫系统活化,产生大量的细胞因子,如IL-6等,通过胎盘炎症反应,继而系统性激活新生儿先天性免疫系统,导致胎儿全身炎症反应综合征的发生[16]。本例新生儿心肌酶异常, 可能与胎儿全身炎症反应综合征造成的心肌损伤有关。由于病例有限,新型冠状病毒感染对胎儿/新生儿的影响仍需进一步研究。


四、新型冠状病毒感染的治疗及产科处理


目前针对新型冠状病毒感染尚无特异性治疗[17],且无任何疫苗可用于预防,主要治疗原则仍为对症治疗及防治并发症治疗。洛匹那韦/利托那韦、瑞德西韦(remdesivir)等药物也许可用于治疗新型冠状病毒感染[4,9],但其有效性、安全性,尤其是妊娠期用药安全性仍需进一步研究。目前已有病例报告提示无症状感染者也可能成为传染源[18]。如何做到尽早及准确的诊断,尤其是针对缺乏典型症状的感染者,是目前临床最关心的问题。目前认为至少10次妊娠期胸部CT,方能使胎儿达到致畸最低辐射吸收剂量[19],且低剂量螺旋CT已被证实是筛查肺部疾病的有效手段[20],因此也许在疫情暴发期对入院分娩的孕妇进行低剂量胸部CT 检查和新型冠状病毒核酸检测有助于尽早发现病例。


新型冠状病毒感染者病情严重程度不等,而孕产妇及新生儿作为特殊人群,需要多学科团队进行管理,根据孕妇病情严重程度、孕周、胎儿情况进行个体化、综合治疗。根据“妊娠期与产褥期2019新型冠状病毒感染专家建议”,新型冠状病毒 感染不是终止妊娠的指征,应在保障孕产妇安全前提下结合孕周考虑[21]。但亦有中晚孕期感染SARS病毒的孕妇继续妊娠,但发生了羊水过少及严重胎儿生长受限的报道[22]。因此,对于生命体征平稳的患者是否继续妊娠,临床医师需充分权衡利弊综合决定。本例患者因入院时已足月,且肝功能明显异常,遂急诊终止妊娠。患者感染指标升高,且经历手术创伤,因此给予抗感染治疗,并针对流感病毒给予奥司他韦抗病毒治疗,病情未进一步发展,母儿结局良好。


综上所述, 妊娠合并新型冠状病毒感染可能极为隐匿,早期临床表现可能仅为肝功能受损、心肌酶异常或感染指标上升,而无发热等典型表现。临床需要提高警惕,尤其是在新型冠状病毒疫情暴发期,对于具有不典型症状的孕妇,可考虑行胸部CT筛查。虽然目前新型冠状病毒感染未发现明显的母婴垂直传播,但不排除病毒感染诱发的炎性因子对新生儿的影响。早诊断、积极治疗并适时终止妊娠是治疗的关键。新型冠状病毒感染的发病机制及其对母儿的远期影响仍需进一步研究,希望本病例的诊治经验能为后续相关病例的诊治提供借鉴。


本文引用格式:庄思颖, 郭娟娟, 曹羽明, 等. 围产期新型冠状病毒感染一例[J]. 中华围产医学杂志. 2020,23(02):85-90. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2020.02.003