【摘要】目的 探讨单机构卵巢支持细胞-间质细胞瘤（SLCTs）患者的临床特征和预后。方法 对该医疗机构1994~2018年间17例确诊为卵巢SLCTs患者的临床资料进行回顾性分析。结果：患者年龄中位数为30岁（18～67岁），肿瘤均为单侧I期肿瘤，2例（11.8%）为IC1期，2例（11.8%）IC2期，13例（76.5%）Ia期；3例（17.6%）高分化，11例（64.7%）中分化，1例（5.9%）低分化型，2例（11.8%）未明确分化类型，其中1例为网状型，另1例具有异源成分；17例患者中有3例（17.6％）确诊肾和输尿管结构/血管异常。8例患者行全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术，7例行患侧输卵管卵巢切除术，2例行卵巢肿瘤剥除术，4例患者接受辅助化疗。中位随访78个月，所有患者均无瘤生存。结论 卵巢支持细胞-间质细胞瘤是罕见的卵巢恶性肿瘤，复发率低，预后良好，手术是主要治疗方法，年轻患者可选择保留生育能力的保守手术。


简介


Sertoli–Leydig细胞肿瘤（SLCT）是一种罕见的卵巢肿瘤，在卵巢肿瘤中不足0.2％，归类于性索间质肿瘤，约占所有卵巢恶性肿瘤的7％。SLCTs可以发生在任何年龄，40岁以下居多，临床表现包括腹痛和激素（雄激素或雌激素）相关症状，而高雄血症可表现为经量减少、闭经、多毛症，还可能出现男性化特征，如声调低沉、体毛增多和阴蒂肥大。SLCT也可表现出雌激素相关症状，如异常子宫出血及绝经后出血。


SLCT常常单侧发病，仅1.5%为双侧，大多数局限于卵巢，97.5%患者确诊时为 Ⅰ期。SLCT的特点是存在可产生雄激素的类似睾丸结构（支持细胞和间质细胞），而雄激素可能引起男性化表现，但这些肿瘤都不具备功能活性。组织学上，根据细胞异型性、有丝分裂相、是否存在管状或实体结构、以及是否存在肉瘤生长模式，将肿瘤分为高、中、低分化亚型，中分化和低分化亚型常伴有异源成分（软骨样，平滑肌样，横纹肌样，胃肠道型或类癌），高分化型中少见，网状型特征是存在不规则的吻合小管，内衬立方或柱状细胞。


由于SLCT发病率极低，相关临床资料有限，本研究的目的是评估单一医疗机构的卵巢SLCT病例的临床特征和预后。

 

方法


回顾性分析1994年1月1日至2018年12月31日间确诊为SLCT的患者的临床资料，信息来自病历资料，按照FIGO 2014手术病理分期重新分期，所有患者均接受初始手术治疗，手术范围从卵巢肿瘤切除术到全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术（BSO），有或没有全面分期手术，全面分期手术包括：腹腔冲洗液细胞、大网膜切除术或活检术，还包括盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术，同时收集辅助化疗信息。由资深病理医师描述肉眼、镜下和免疫组化结果，并进行分类：G1、G2或G3，观察是否存在其他病理结构，如异源成分和网状结构。治疗后随访包括：盆腔检查、肿瘤标志物和全腹超声检查，必要时行CT检查。最初2年每3月复查一次，其后3年每6个月复查一次，5年后每年复查一次。随访时间指从初次确诊时间到末次随访时间。该研究得到了机构审查委员会批准，每位患者均签署知情同意书。

 

结果


1994年-2018年间共收治17例SLCT患者，中位年龄30岁，9例（52.9%）年龄≤30岁，11例（64.7%）年龄≤40岁，6例（35.3%）为绝经后女性。临床病理特征研究总结于表1。


01.jpg


5例患者（29.4%）出现雄激素增多表现（1例经量减少，1例闭经，2例多毛，1例闭经伴阴蒂肥大）；6例患者（35.3%）有雌激素增多表现（4例绝经后出血，2例月经量多），6例患者（35.3%）为非特异症状（4例腹痛、1例腹胀、1例卵巢肿瘤扭转腹痛。

                           

表3中总结了术前超声检查和实验室检查结果。5例患者（41.7％）超声检查多为盆腔实性包块，2例（16.7%）囊实性包块，3例（25％）呈多房囊肿，2例（16.7％）患者术前超声诊断困难，2名患者均因绝经后阴道流血行手术治疗，术中发现肿瘤体积较小，一例1cm大小，另一例为2cm；5例（41.7%）患者有腹水。所有患者彩色多普勒血流评估阻力指数均低于0.6。


01.jpg


12例患者术前有血清CA-125检查结果，9例患者术前有血清AFP检查结果。2例（16.7%）患者术前CA-125升高，3例（33.3%）患者血清AFP升高；分别评估了8例、10例和7例患者术前血清CA15-3、CA19-9和CEA水平，CA15-3和CEA均在正常范围内，2例（20％）患者血清CA19-9略有升高，3例患者术前检测了血清睾酮水平，1例（11号）患者血清睾酮为0.47ng/ml，2例患者为高雄激素血症，血清睾酮分别为9.44和6.40ng/ml。


肿瘤大小为6.4±2.9 cm（1.0–13.0cm），所有患者均为单侧发病，9例（52.9%）为左侧，8例（47.1%）为右侧，17例患者均为I期，2例（11.8%）为IC1期，2例（11.8%）为IC2期，13例（76.5%）患者为Ia期；3例（17.6%）为高分化，11例（64.7%）中分化，1例（5.9%）低分化，2例（11.8%）分化程度未明确，其中1例包含网状结构，另1例含有异源成分；10例术中行快速冰冻病理检查，6例（60%）诊断为卵巢恶性肿瘤，其中3例（30%）确诊为SLCT，3例病理诊断不明确，肿瘤最小（1cm）的那一例漏诊，术中冷冻病理诊断准确率为60%。


一例患者在SLCT诊断前有乳腺癌病史3.5年，子宫切除标本病理结果为子宫内膜单纯性增生，无非典型性增生。17例患者中有3例（17.6％）合并泌尿系统结构和血管畸形，1例右侧为双输尿管，一例右肾盆腔异位，1例左肾静脉汇入左髂总静脉。


所有患者均接受手术治疗，8例患者行全子宫和双侧输卵管卵巢切除术，其中3例行全面分期手术，7例行单侧输卵管卵巢切除术或卵巢切除术，其中4例行全面分期手术，2例行卵巢肿瘤剥除术。


4例患者术后辅助化疗，1例患者接受了6程CFP方案化疗（环磷酰胺，氟尿嘧啶，泼尼松），1例接受了1程CFP方案化疗，1例接受了6程VAC方案化疗（长春新碱，放线菌素D，环磷酰胺），1例接受2程BEP（博来霉素，依托泊苷，顺铂）方案化疗。中位随访78个月（1-287个月），所有患者均无瘤生存。

 

讨论


卵巢SLCT发病率极低，占所有卵巢肿瘤不足0.2％，可发生在任何年龄（4个月-81岁），但40岁以下多见，本研究中位年龄为30岁，≤40岁者占64.7％。


SLCT超声表现多样。Demidov分析了22例SLCT患者（15例SLCT，2例支持细胞肿瘤，5例Leydig细胞肿瘤）的超声特征，15例患者表现为实性团块，6例为实性包块合并多房囊性改变，1例呈多房囊性图像。本研究证实超声呈实性团块者占41.7％，但多囊影像并不罕见，此外，较小的肿瘤也难以发现。16.7％的患者术前血清CA125升高，33.3％的患者术前血清AFP升高。而其他研究报道大约20％的SLCT患者术前CA-125和AFP高于正常水平。


本研究显示17.6％患者合并肾脏或输尿管异常。有报道称，腹膜后血管和泌尿系统异常可能合并睾丸支持细胞瘤和生殖细胞肿瘤。SLCT发病与DICER1（RNase III家族中的一种核糖核酸内切酶）突变密切相关。Schultz等人报道了37例SLCT患者中36例发现肿瘤DICER1突变，而41例SLCT患者中有25例存在种系DICER1突变。动物实验表明，DICER1对于输尿管芽的正常发育和正常肾脏发生非常关键，所以DICER1突变与肾输尿管发育异常有关。Khan等调查了89例DICER1突变基因携带者中肾脏异常的患病率，报告了5例（6％）DICER1突变基因携带者合并不同严重程度的集合系统或肾脏结构异常，包括2例集合系统重复，1例左肾和集合系统不完全扭转。本研究是首例报告卵巢SLCT关联泌尿系统发育异常的研究，提醒外科医生对于SLCT患者需要评估肾脏和集合系统，进行腹膜后手术时应注意这一特点。


SLCT与雌激素相关疾病（如子宫内膜增生、子宫内膜癌、乳腺癌）以及DICER1突变相关疾病（如甲状腺癌）的关联已有不少研究。本研究中有1例子宫内膜单纯增生不伴非典型增生，该患者在SLCT诊断前有乳腺癌病史3.5年。


预后与分化程度和肿瘤分期密切相关，中分化和低分化SLCT被认为是恶性肿瘤。Young和Scully研究认为，除了高分化肿瘤，中分化、低分化和具有异源成分的SLCT肿瘤均属恶性 。SLCT大多数为单侧，确诊时多为I期，年轻患者可行保留生育功能的分期手术，较年长患者则推荐全子宫及双侧输卵管卵巢切除术及全面分期手术，淋巴结清扫的价值仍有争议。Brown等报道了31例，5例行淋巴结清扫术，均无转移，9例复发，复发者也无淋巴结转移，认为SLCT患者淋巴结转移少见，全面分期手术可忽略淋巴结切除术。本研究中17例患者中5例行淋巴结切除术，盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除的中位数分别为31.5和16，均无转移。


现无前瞻性随机对照研究证明辅助化疗的益处，且最佳化疗方案尚不明确。根据以往经验，具有高风险因素（分化差，I期以上，术中或术前破裂，含异源成分）的患者应接受辅助化疗和长期随访。BEP方案似乎是SLCT有效化疗方案，毒性反应亦可耐受2。对于不伴有网状结构或异源成分的IA G2期患者，Gui和Sigismondi推荐辅助化疗，但有不同意见。本研究中6例无异源成分和网状结构的IA G2 患者中3例接受了辅助化疗，6人均无复发。既往文献报道了44例未接受辅助化疗的患者，有3例（6.8％）复发，其中2例死于肿瘤扩散，所有复发病例均来同一研究中心，但该中心病理数据不能提取，而24例接受辅助化疗的患者无一复发。因此，无异源成分和网状结构的1AG2患者辅助化疗是否获益证据不足。


本研究的局限性在于回顾性研究和样本量小，17例患者均无瘤生存。优势在于这是一项单中心研究，对于该罕见类型肿瘤病历资料完善，随访时间长。


总之，卵巢SLCT发病罕见，表现为激素相关症状或非特异症状，预后较好，主要治疗方法是手术切除，对于I期年轻患者可选择保留生育功能的保守性手术。SLCT可能合并肾脏和输尿管畸形，提醒外科医生进行腹膜后手术时注意这一特点，对于疑似SLCT的患者应采用影像学手段评估肾脏和集合系统。

 

YasinDurmus¸, Çi? gdem Kılıç, Caner Çakır,et al. Sertoli–Leydig cell tumor of theovary: Analysis of a single institution database and review of the literature.J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019.Apr.6