病毒的发现要晚于细菌,并且一开始还被误认为细菌。然而,在电子显微镜出现之前,科学家通过间接的方法,仍然证明了病毒的存在,并研究了病毒的组分。

 

19世纪末,几位科学家研究烟草花叶病的成因。1886年,在荷兰工作的德国人Mayer将染病的烟草叶片加水研碎后,取其汁液注射到健康烟草的叶片中,健康烟草染病,证明这种病是可以传染的。Mayer深受法国科学家巴斯德的细菌学说影响,推测病原体是细菌。

 

1892年,俄国科学家Dmitri Iwanowski将患病的烟草榨出汁液,用将细菌滤去掉的过滤器进行过滤,滤液依旧能让健康烟草染病——这说明滤液里存在病原体,且病原体比细菌小。他把这种病原体叫做“滤过性病毒”。由此,Dmitri Iwanowski成为世界上第一位发现病毒的人,被誉为“病毒学之父”。


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俄国植物生理学家、微生物学家Dmitri Iwanowski

 

接下来一波科学家都证明了病毒的存在。Loeffler(1852--1915)和Frosh在研究动物口蹄疫时,证明了口蹄疫也是由“滤过性病毒”引起的。1898年,荷兰细菌学家Martinus Beijerinck总结出烟草花叶病毒只能生活在活细胞内,不能在体外非生命的物体上表现出活跃的生命力。他将其统一命名为为病毒(virus,源自拉丁文vīrus)。


1899年古巴流行黄热病,细菌学家Reed带领一个美国研究小组前往调查。他们将黄热病的传播媒介锁定了伊蚊,故意让叮咬过黄热病病人的伊蚊来咬自己。小组里Lazear大夫染病死亡,证明了罪犯确实是伊蚊。这样的科学研究方式简直太匪夷所思。

 

20世纪30年代以前,科学家们开始从病毒角度寻找一些疾病的原因,先后发现和证实了40余种动植物病毒,并对其病理学特征、传播方式、宿主范围开展了大规模的研究。尽管这些科学家证明了病毒的存在,并了解关于病毒基本的内容,但依然不知道病毒的本质是什么。

 

1935年,美国生物化学家Stanley从患有花叶病的烟草的提纯汁液中分析出一种蛋白晶体,之后英国的Bawden和(Pirie又从病毒中分离出来了核酸,证明病毒是由蛋白质和核酸(即我们熟知的DNA或RNA)两个部分组成。

 

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电子显微镜下的脊髓灰质炎病毒

 

1936年Schramm等人在研究T噬菌体时发现,侵入细菌内部的是其核酸DNA,而留在细菌外壁的是其蛋白质外壳。证明核酸是病毒感染、致病及复制的主体。进一步的研究发现,有些病毒除含有核酸和蛋白质外,还含有一定量的脂类物质及碳水化合物。

 

当电子显微镜出现后,对病毒颗粒形态的观察证实了上述研究结论,我们终于看清了病毒的结构,也从此改变了疫苗的发展。

 

而认知HPV始于19世纪前半叶,欧洲医师对喉部乳头瘤的认识。20世纪初完成滤过性实验,证明乳头瘤的病原为病毒。

 

1930年代首先分离乳头瘤病毒(棉尾兔),1950年代,证明乳头瘤病毒在动物中的致癌性。


1976年德国科学家Hausen提出了HPV与宫颈癌的病因关系的假设,由此获得2008年诺贝尔医学奖。[Cancer Res,1976,36:794]。


1977年Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒。[Acta Cytol,1977,21:114]。


1984年Hausen与其同事成功克隆了HPV16/18亚型。[J Invest Dermatol,1984,1Suppl:26]。


1995年国际癌症研究机构(IARC)专题讨论会指出:HPV感染是宫颈癌的主要原因,即HPV感染是宫颈癌发生的必要条件,同年乳头瘤病毒单独成科。


1999年Walboomer等发现99.7%的宫颈癌与HPV感染有关,证实了宫颈癌与HPV感染有直接关系。[J Pathol,1999,189:12]。

 

2005年WHO发表声明称,有充足的证据表明:HPV检测可作为子宫颈癌的 初筛手段,并可以降低子宫颈癌的发病率和死亡率。在已建立了筛查制度的发达国家和一些发展中国家的流行病学资料显示,这些国家的子宫颈癌发病率和死亡率已经大幅度下降。

 

2006年HPV疫苗获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,成为世界上第一个预防癌症的疫苗。由此拉开了人类预防宫颈癌的序幕。


目前全球已上市的进口HPV疫苗有3种,分别是:

英国葛兰素史克公司生产的针对HPV16、18型的二价疫苗,


美国默沙东公司生产的针对HPV6、11、16、18型的四价疫苗,


美国默沙东公司生产的针对HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型的九价疫苗。


2019年12月31日,国家药品监督管理局官网发布《首个国产重组人乳头瘤病毒疫苗获批上市》通知。


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该疫苗是首家获批的国产人乳头瘤病毒(HPV)疫苗(商品名:馨可宁)。国家药监局称:“本品的获批上市将进一步满足公众需求,提高产品的可及性。”


定价:329元/支


该产品由厦门大学夏宁邵团队和厦门万泰共同研发,是首个获批的国产人乳头瘤病毒疫苗,适用于9-45岁女性。


据厦门万泰消息,馨可宁的定价为329元/支,9-14岁女性只需要接种2针,15-45岁女性接种3针,该产品目前正准备投产。


适用于9-45岁女性 

此次获批的双价人乳头瘤病毒疫苗系国内首家申报生产的HPV疫苗,针对HPV16、18型,被纳入国家重大新药创制专项支持。


继美英后

中国成功研发HPV疫苗


HPV疫苗主要用来预防女性宫颈癌。研究发现99.7%的宫颈癌都是因感染人乳头瘤病毒(HPV)造成的,目前有超过100种已知类型的HPV病毒,其中至少有14种基因型(即高危型)被认为可以导致宫颈癌。


根据疫苗覆盖的病毒亚型的种类多少,宫颈癌疫苗可分为二价、四价和九价等。


二价HPV疫苗对2种高危型别(HPV-16和HPV-18)有保护作用,中国人群中84.5%的宫颈癌由这两种引起。四价HPV疫苗在二价HPV疫苗基础上增加了两种低危型别HPV-6和HPV-11,能减少尖锐湿疣的发生,九价HPV疫苗则在四价的基础上又增加5种高危型别。


国产二价HPV疫苗的上市,意味着中国成为全球继美英后第三个成功研发生产HPV疫苗的国家,此前被外资药企垄断的HPV疫苗市场终于迎来了本土玩家。


HPV疫苗市场存在

10亿支缺口


从2006年第一支HPV疫苗上市起,目前HPV疫苗累计销售数量约3.5亿支,年需求量1亿支,且需求日益增加。国家食药局数据显示,2017年我国HPV疫苗签发量146万支,2018年为700万支,2019年1-11月为870万支。按照3.56亿适龄女性、每人3剂计算,市场缺口超过10亿支。


在中国大陆,九价HPV疫苗价格约为1300元/针,四价HPV疫苗价格约为800元/针,二价HPV疫苗约为600元/针,对应的全部接种费用分别为4000元、2400元和1800元左右。


而本次上市的国产HPV疫苗在价格上更具有优势...


但是从研发进度上来看,国内九价HPV在研企业有6家,大部分处于临床早期阶段,国内研发进程相对缓慢。


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