【摘要】

左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG⁃IUS）是1种子宫腔内高效孕激素的缓释系统，全球获批的适应证包括避孕、月经过多、痛经以及雌激素补充治疗过程中预防子宫内膜增生，在中国获批的适应证目前限于前两种。本专家共识不仅对LNG⁃IUS用于各年龄段女性避孕，以及用于不同病因导致的月经过多的长期管理进行了系统的证据梳理并给出了推荐建议；也对LNG⁃IUS用于子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、原发性痛经、子宫内膜息肉、子宫内膜增生等妇科常见病症的临床处理给予了专家建议和指导；还对LNG⁃IUS的常见不良反应的临床处理方法以及长期使用的安全性问题给予了以循证证据为基础的专家共识性指导建议，均旨在为广大妇产科医师提供临床使用LNG⁃IUS的实用参考和专家指导。


左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel⁃releasing intrauterine system，LNG⁃IUS）由芬兰赫尔辛基大学甾类性激素实验室和美国人口理事会国际避孕研究委员会联合研发，于1990年首先在芬兰上市，2000年在中国上市。LNG⁃IUS有软而小巧的“T”形支架，支架由聚乙烯材料制成，长和宽均为32 mm；纵臂上的圆柱体为储药库，含有左炔诺孕酮（LNG）52 mg，其在子宫腔内的释放速率为20μg/d。LNG⁃IUS在全球获批的适应证包括避孕、月经过多、痛经和雌激素补充治疗过程中预防子宫内膜增生，在中国获批的适应证为避孕和特发性月经过多。


LNG⁃IUS放置至宫腔后15 min即可在血清中检测到LNG［1］，数周后血清LNG浓度趋于平稳，在150~200 ng/L。LNG⁃IUS使宫腔内形成高浓度孕激素的环境，对子宫内膜产生明显的抑制作用。使用LNG⁃IUS期间，子宫内膜至肌层的LNG浓度梯度>100倍，子宫内膜至血清中的浓度梯度>1 000倍［2］；也能观察到子宫内膜的形态学变化，如腺体萎缩、间质肿胀蜕膜化、动脉壁增厚等。


LNG⁃IUS发挥避孕作用的机制主要包括3个方面：（1）LNG使子宫颈黏液变厚，阻止精子通过子宫颈管进入子宫腔与卵母细胞结合；（2）子宫内膜高浓度的LNG下调了内膜中ER、PR的表达，使子宫内膜对血液循环中的雌二醇失去敏感性，从而发挥强的子宫内膜增生拮抗作用，使受精卵无法着床；（3）LNG⁃IUS可抑制精子在子宫和输卵管内的正常活动，抑制精子与卵母细胞的结合从而阻止受精。LNG⁃IUS治疗月经过多的机制主要是通过宫腔内高浓度的孕激素对子宫内膜的强抑制作用，使子宫内膜萎缩变薄，可明显减少月经出血量和出血天数。同时，LNG⁃IUS通过减少月经出血量和前列腺素的合成，降低宫内压力、抑制子宫收缩，从而缓解痛经。已有大量循证医学证据证实了LNG⁃IUS的诸多非避孕获益，在临床上其被广泛用于有异常子宫出血（AUB）和痛经症状的相关妇科疾病的管理，如排卵障碍性AUB（AUB⁃ O）、子宫内膜增生、子宫内膜异位症（内异症）和子宫腺肌病等。


LNG⁃IUS 避孕的临床应用

LNG⁃IUS可为女性提供5年长效可逆的避孕，在所有年龄段女性中有效性一致，在使用有效期内避孕的失败率相似，且避孕效果不受依从性的影响。使用第1年的比尔指数为0.5/100妇女年，避孕效果优于含铜宫内节育器（Cu⁃IUD），与输卵管绝育术相当。使用LNG⁃IUS不会增加盆腔炎症性疾病（PID）的风险，并能降低异位妊娠的发生率。使用者对LNG⁃IUS的满意度及续用率均较高，且高于Cu⁃IUD使用者及复方口服避孕药（COC）使用者［3］。


一、人工流产后女性


人工流产尤其是重复流产会严重损害女性的健康，90%以上的女性在孕早期流产后1个月内恢复排卵，因此，人工流产后对希望避孕的女性迅速采取避孕方法可减少非意愿妊娠。LNG⁃IUS用于流产后女性的避孕效果优于Cu⁃IUD，5年累积避孕失败率为0.8%［4］。

人工流产后放置宫内节育器与普通人群月经间期放置相比，脱落率较高，5年累积脱落率Cu⁃IUD为15.4%，LNG⁃IUS为10.5%。晚期流产后立即放置比早期流产后放置的脱落率更高，但因疼痛而取出率无差异［5］。人工流产后立即放置宫内节育器与普通人群相比不增加出血、感染、疼痛等并发症的风险［5］。


二、产后女性


我国女性产后1年内非意愿妊娠的发生率远高于欧美发达国家。产后放置LNG⁃IUS是高度有效和可接受的避孕方法，《女性避孕方法临床应用的中国专家共识》［6］中推荐使用高效避孕方法如LNG⁃IUS作为产后女性选择使用的避孕措施。产后女性使用避孕药具的安全性备受关注。产后仅使用单孕激素避孕方法（如LNG⁃IUS、皮下埋植剂、单孕激素注射剂和口服剂）一般不会增加使用者发生静脉血栓栓塞症（VTE）的风险。产后放置LNG⁃IUS不会对母乳喂养或母乳喂养婴儿的生长发育产生负面影响，但哺乳期女性放置或在产后36周以内放置均是发生子宫穿孔的高危因素。产后即时放置宫内节育器与产后延迟放置的脱落率均高于普通人群，分娩方式、放置手术术者的经验、产次均对脱落率有影响。尽管产后即时放置有较高的脱落率，但美国妇产科医师协会（ACOG）“产后即时长效可逆避孕指南”［7］还是强烈建议产后即时放置宫内节育器，尤其是对不能完成产后随访的高风险人群。《临床诊疗指南与技术操作规范：计划生育分册》（2017修订版）［8］推荐产后4周后放置宫内节育器（包括剖宫产术后）。临床实践中，可在指南、循证医学证据和实际经验的基础上，在临床获益（高效避孕避免非意愿妊娠）与风险（子宫穿孔、脱落等）之间权衡决定放置时机。


三、青少年和未育女性


青少年女性的人工流产数量有逐年上升的趋势。24 岁以下的女性占人工流产总数的50% 以上，且该人群中重复流产率超过30%。因此，强烈推荐青少年使用高效可逆的避孕方法，以避免或减少非意愿妊娠的发生。ACOG、WHO及美国儿科学会（AAP）均推荐LNG⁃IUS作为青少年的一线避孕方法［9⁃11］。LNG⁃IUS不增加PID的风险，长期使用对骨密度无不良影响，对未来的生育力无影响。


四、绝经过渡期女性


40~44岁女性的非意愿妊娠率为10%~20%，而45~49岁女性仍接近12%［12］。40岁以上的性活跃女性如无生育需求，仍推荐使用避孕方法。40岁以上女性因卵巢功能下降、间歇性排卵会反复出现AUB［13］，同时心血管疾病、乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢上皮性癌（卵巢癌）风险升高，骨密度下降，避孕指导时需要额外的考虑。


LNG⁃IUS在提供高效避孕的同时，还可长期管理绝经过渡期女性的AUB症状并控制复发，保护子宫内膜，进而降低子宫内膜病变的发生风险。LNG⁃IUS可作为绝经激素治疗（MHT）的孕激素补充，与雌激素联合应用能够有效缓解围绝经期症状。LNG⁃IUS的全身血药浓度低，长期使用对绝经过渡期女性的脂代谢、肝功能影响较小，不增加心脑血管疾病的风险，不会加速腰椎和前臂的年龄相关骨密度的丢失。上述特点均适合绝经过渡期女性使用LNG⁃IUS。


共识要点：


● LNG⁃IUS可为女性提供5年长效可逆的避孕，在所有年龄段女性中有效性一致，避孕效果与输卵管绝育术相当。

● 人工流产或产后及时落实高效避孕方法如LNG⁃IUS，可降低非意愿妊娠的发生风险、合理规划妊娠间隔以优化再次妊娠的结局。

● 青少年和未育女性使用LNG⁃IUS同样安全，不影响未来的生育力。

● 绝经过渡期女性应用LNG⁃IUS，高效避孕的同时还可长期管理AUB症状并控制复发，保护子宫内膜，进而降低子宫内膜病变的发生风险；而且，对脂代谢、肝功能影响较小，不增加心脑血管疾病和骨质疏松的风险。


LNG⁃IUS 在妇科疾病患者中的临床应用


一、月经过多


月经过多（heavy menstrual bleeding）指连续数个规则周期的经期出血量过多，既往的多国指南均采用相对客观的测量指标，每次经期出血量>80 ml诊断为月经过多。欧洲1项关于月经过多的大型流行病学调查显示，18~57岁女性中月经过多的发病率达27.2%［14］，而处于绝经过渡期的女性，约1/3会出现月经过多［15］。2018年，英国国家健康与临床优化研究所（NICE）的指南［16］中则采用患者的主观评价定义月经过多，当月经期出血量影响女性的身体、情绪、社会和物质生活的质量，无论单独发生还是与其他症状伴发，即可诊断月经过多。本共识认同这个定义，其更关注患者的主观感受，但在这一定义下月经过多的发病率可能更高。


月经过多重在描述1种症状，其病因可以有多种，其中生殖系统结构性病变如子宫肌瘤（即“PALM⁃COEIN”病因分类中的“L”）、子宫腺肌病（即“PALM⁃COEIN”病因分类中的“A”）等约占30%，而多种非结构性病变，如AUB⁃O、全身凝血相关疾病所致AUB（AUB⁃C）、医源性AUB（AUB⁃I）、子宫内膜局部异常所致AUB（AUB⁃E）也会表现为月经过多。


使用LNG⁃IUS后所有女性的出血量均减少，无论之前的月经出血量如何。LNG⁃IUS与传统药物治疗相比，可以显著改善月经过多，改善生命质量。LNG⁃IUS与一代子宫内膜切除术（transcervical resection of endometrium）及二代热球子宫内膜切除术相比疗效相当，可明显减少经血量，改善生命质量，但子宫内膜切除术对子宫内膜的作用是不可逆的；而LNG⁃IUS的治疗费用低于子宫内膜切除术，并可用于子宫内膜切除术后的继续治疗，减少术后复发率［17］。与子宫切除术相比，LNG⁃IUS可保留生育力，更容易被患者接受且费用更低。2018年的NICE指南［16］建议LNG⁃IUS作为无结构性病变、直径<3cm且不引起宫腔变形的子宫肌瘤、疑似或已确诊的子宫腺肌病引起的月经过多的一线治疗方案。


临床使用指导：

1.放置指征和时机：通常在月经来潮7 d内，避开月经量多时放置。也可以在其他药物治疗减少出血或诱导闭经的情况下放置。


2. AUB⁃O相关月经过多的长期管理：2013年，ACOG 指南［13］指出，LNG⁃IUS 对于各年龄段的AUB⁃O均有效，可减少出血量，可预防不排卵对子宫内膜的长期风险，对有需求的患者是1种简单、有效、可逆的长效治疗方案，能实现对AUB⁃O的长期管理（证据等级为B级）。尤其适合于绝经过渡期AUB⁃O的长期管理。


3. AUB⁃C相关月经过多的首选治疗：导致AUB的全身凝血相关疾病主要包括凝血障碍性疾病（血友病A、血友病B等）、血小板数量及功能异常性疾病（再生障碍性贫血、血小板无力症等）、血管壁异常性疾病（遗传性毛细血管扩张症）及其他系统疾病（严重肝、肾功能衰竭等）4大类。此类情况多见于青少年女性，既要控制出血，又要预防再次出血，还需要保留生育功能，因此，LNG⁃IUS 成为控制AUB⁃C相关月经过多的首要选择，其治疗中断的可能性低，失败率低，主要不良反应为不规则出血及脱落。其脱落的主要原因与月经量多相关，在放置LNG⁃IUS前先应用抗纤溶药物等减少月经量，可有效降低脱落率。另外，AUB⁃C需要与血液科等相关科室共同协商，对原发病的控制和管理同样至关重要。


4. AUB⁃I特殊人群月经过多的管理：对于血栓性疾病、肾透析或心脏支架置入术后终生使用抗凝药物（如华法林）的患者出现月经过多，推荐使用LNG⁃IUS，而使用COC或氨甲环酸是禁忌的。


共识要点：


● AUB⁃O、AUB⁃C、AUB⁃E、AUB⁃I导致的月经过多均可选择LNG⁃IUS以减少月经量，其效果优于传统药物。

● LNG⁃IUS治疗月经过多的效果与子宫内膜切除术相当，而费用更低而且可逆。

● LNG⁃IUS可使部分患者免除子宫切除术的风险和负担。


二、内异症和子宫腺肌病


（一）控制内异症疼痛及预防复发

LNG⁃IUS能够有效改善内异症相关的疼痛，且与促性腺激素释放激素激动剂（GnRH⁃a）相比不会引发低雌激素血症。内异症保守手术后的患者应用LNG⁃IUS可减少术后疼痛的复发率，对疾病长期管理控制症状有明显效果［18］。对于深部浸润型子宫内膜异位症（DIE）引起的疼痛也有缓解效果。中国的内异症诊治指南［19］、欧洲的内异症指南［20］均推荐使用LNG⁃IUS缓解内异症相关的疼痛症状。《女性避孕方法临床应用的中国专家共识》［6］也推荐LNG⁃IUS作为内异症患者首选的长效避孕方式，可在避孕的同时达到缓解疼痛、减少月经量、预防术后复发等目的。


（二）控制子宫腺肌病相关症状及体征

LNG⁃IUS能够显著减少子宫腺肌病相关月经过多和疼痛的发生，其效果优于COC［21］。子宫腺肌病伴月经过多和（或）重度痛经的患者应用LNG⁃IUS后［22］，经量改善在放置6个月后达到平台期，痛经缓解于放置12个月后达到平台期，随访6年症状缓解的状况持续稳定。LNG⁃IUS可预防子宫腺肌病保守手术后的复发［23］，患者的痛经评分、月经量、子宫体积、血清CA125水平与术前比较均显著减少［24］。


（三）临床使用指导

1. 放置时机：

（1）常规直接放置：宫体大小接近正常的患者，可于月经末期常规放置。（2）药物预处理后放置：对于以下3种情况可在药物预处理后放置，①子宫体积>孕8周，宫腔深度>10cm；②视觉模拟评分法（VAS）评分≥7分的重度疼痛；③月经量多引起贫血的患者。药物预处理可采用GnRH⁃a 3~6个月。（3）术中放置：①主要适用于术中发现合并DIE的患者。②合并子宫腺肌病但行子宫腺肌病活检或局部病灶切除而未进宫腔的患者。③对于合并子宫内膜增厚或AUB等不除外子宫内膜异常增生者放置前应行诊刮术以除外子宫内膜病变；诊刮后可直接放置LNG⁃IUS。


2. 注意事项：

（1）子宫腺肌病患者因宫腔增大、子宫收缩力异常和月经过多，发生LNG⁃IUS脱落的概率较正常避孕女性略高，12个月的累积脱落率为11%［25］，放置前应用GnRH⁃a 可显著降低脱落率。对于局部腺肌瘤导致宫腔变形的患者，可以先行宫腔镜治疗处理后再放置，可以有效提高续用率。有条件的医疗机构也可以在超声或宫腔镜监视下放置。


（2）相比于非子宫腺肌病或内异症患者，子宫腺肌病和内异症患者放置LNG⁃IUS后不规则出血的不良反应更为常见，但这种出血模式的不良反应会随时间延长呈逐步改善趋势。做好充分的放置前告知有利于提高配合度［26］；另一方面，在子宫腺肌病或内异症相关症状控制满意的情况下，如果出血量少可以观察，必要时辅以药物干预；对于症状控制不满意或者不良反应无明显改善的情况，应及时就诊并行相应检查以寻找原因，必要时考虑更换其他治疗方法。


（3）LNG⁃IUS脱落的原因与子宫腺肌病和内异症原发病的特点相关，而脱落的结果也与不规则出血不良反应及疗效不满意密切相关。放置1个月后建议超声随诊LNG⁃IUS的位置，如LNG⁃IUS上缘至宫底内膜的距离≥1 cm考虑下移；可采用超声监视下或宫腔镜直视下复位。以后每3~6个月随诊1次，根据病情程度和症状轻重延长或者缩短就诊时间。如LNG⁃IUS纵臂超过子宫颈外口，则应该取出LNG⁃IUS。


共识要点：


● LNG⁃IUS可显著改善内异症相关疼痛并预防术后复发。

● LNG⁃IUS可显著改善子宫腺肌病相关的疼痛和月经过多症状，保守手术后放置可减少术后症状复发，控制疾病进展。

● 与正常避孕人群相比，子宫腺肌病和内异症患者放置LNG⁃IUS后的脱落率和不规则出血的不良反应发生率略高。


三、原发性痛经


原发性痛经的发病率较高，严重影响女性的生命质量，但往往被临床忽视；治疗方法有非甾体类抗炎药（NSAID）、激素类药物。使用LNG⁃IUS避孕的女性相较使用其他方法或不使用方法的女性，痛经评分显著下降［27］。《女性避孕方法临床应用的中国专家共识》［6］推荐原发性痛经者首选LNG⁃IUS作为避孕方法，高效避孕的同时可以有效缓解痛经症状，提高其生命质量。WHO推荐LNG⁃IUS用于缓解重度痛经患者的症状［11］。加拿大妇产科医师协会（SOGC）原发性痛经指南［28］推荐，原发性或继发性痛经的女性可使用LNG⁃IUS减轻疼痛症状。但原发性痛经患者多数较年轻，若无性生活则不适合放置LNG⁃IUS，可选用COC。


共识要点：


● LNG⁃IUS可有效缓解原发性痛经症状。


四、子宫肌瘤


子宫肌瘤患者应首选手术，如果不适合手术或不能耐受手术（如血液病、心脏病、白血病的患者），可使用LNG⁃IUS缓解月经过多症状。使用LNG⁃IUS12个月后，子宫肌瘤相关的月经过多患者血红蛋白和铁蛋白水平显著增加［29］。SOGC指南［30］、欧洲绝经协会（EMAS）指南［31］、NICE 指南［16］均推荐LNG⁃IUS用于子宫肌瘤引起的月经过多。《女性避孕方法临床应用的中国专家共识》［6］推荐LNG⁃IUS作为子宫肌瘤及术后患者首选的避孕方法，可在避孕的同时缓解月经过多、痛经等症状。

注意事项：子宫肌瘤导致宫腔变形是LNG⁃IUS的相对禁忌证。月经过多及子宫肌瘤患者的脱落率较普通女性显著增加，其中子宫体积较大者明显高于子宫体积较小的女性。对于黏膜下肌瘤患者，建议先行宫腔镜黏膜下肌瘤切除术，再放置LNG⁃IUS，可有效减少LNG⁃IUS的脱落率。


共识要点：


● LNG⁃IUS可有效减少症状性子宫肌瘤患者的月经量。

● 子宫肌瘤导致宫腔变形是LNG⁃IUS的相对禁忌证，可在宫腔镜手术后放置。