《2020 NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第一版）》解读

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020年1期74-79页

作者：王丽娟1，冯凤芝2，林仲秋1

作者单位：1. 中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广东 广州 510120；2. 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730

通讯作者：林仲秋，电子信箱：lin-zhongqiu@163.com

2019年12月11日，美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）公布了《2020 NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第一版）》。这是NCCN继2018年8月9日首次公布妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南以来发布的第三版（2020.V1）。其中第二版（2019.V2）指南与第一版（2019.V1）相比，流程图完全相同，只是增加了讨论部分。第三版指南在第二版的基础上，进行了部分内容的更新，现对其进行简要解读。

1  2020版NCCN指南主要更新

与2019.V2相比，2020.V1更新主要体现在以下几个方面。

1.1    整体更新    治疗方案中的“全子宫切除术”改为“全子宫切除加输卵管切除术”（包括文中脚注部分）。

1.2    非侵蚀性葡萄胎部分更新    将检查项目中的“全血细胞分析”改为“全血细胞分析和血小板计数”。

1.3    滋养细胞肿瘤部分更新    （1）对于低危以及高危妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）的随访评估，添加了新的脚注“o”，指出对于葡萄胎后滋养细胞肿瘤或绒毛膜癌患者，经治疗人绒毛膜促性腺激素（hCG）正常者，不建议进行影像学随访，因为hCG对该类型患者是可靠的肿瘤标志物。（2）对于高危GTN患者的治疗，在EMA/CO化疗的同时，如有脑转移者可考虑进行脑放疗，将“立体定向脑放疗±鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）”移至“全脑放疗”前。（3）对于中间型滋养细胞肿瘤，本指南列出其转移途径，并给出最佳综合治疗建议，详见《NCCN姑息治疗指南》。同时，添加了关于随访评估的新的脚注“u”，指出胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）或上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）治疗后，如hCG升高不明显，不能作为可靠的肿瘤标志物者，需进行影像学随访；如hCG治疗前有升高者，随访时仍需定期检测hCG。这点与低危以及高危GTN不同。

1.4    GTN的系统治疗部分更新    与之前相比，本版对该部分内容进行了大幅度修改和整理，包括增加了新的脚注，更新了给药方案，并增加了以下针对耐甲氨蝶呤高危GTN及中间型滋养细胞肿瘤（PSTT和ETT）的有效治疗方案或药物：（1）以氟尿嘧啶为基础的方案。（2）以卡培他滨为基础的方案。（3）吉西他滨±顺铂。以上属于“在特定条件下有效”的治疗方案。指南中提出的按最优级别分类法适用于所有治疗方案的选择。

2  指南主要内容

2.1    概述    妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）是一组原发于子宫胎盘组织的良恶性肿瘤。GTD具有独特的发病机制，即由具有局部侵袭性或转移潜能的妊娠组织发展而来的母体肿瘤。世界各地区的GTD发病率不同，与欧洲和北美相比，亚洲人群的发病率更高。造成各地发病率不同的原因主要是诊断标准、实践报道、流行病学数据的质量、饮食及营养等因素方面的差    异。美国报道的GTD发病率为每1000次妊娠中约有1次。

葡萄胎是最常见的GTD类型，也称为葡萄胎妊娠，被认为是一种良性的癌前病变。GTN是GTD的恶性类型的统称，包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、PSTT、ETT。葡萄胎约占所有GTD的80%，侵蚀性葡萄胎占15%，绒毛膜癌及其他罕见的类型占5%。GTN是可治愈性疾病，治愈率近100%，且治疗通常可以保留生育功能。

2.2    妊娠滋养细胞疾病分类    葡萄胎是因异常受精而形成的，根据不同的形态、核型及恶性潜能可分为完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。约80%完全性葡萄胎是由于缺乏核DNA的卵子异常受精而形成的，具有来自单个精子的单倍体基因组复制而成的两条相同的父系染色体，其余20%完全性葡萄胎是由两个精子受精而成的。部分性葡萄胎是由一个正常卵核通过以下两种方式之一异常受精而形成的：（1）与单个精子受精并随后由父代染色体复制。（2）通过双精子受精。部分性葡萄胎可以含有胚胎组织，但完全性葡萄胎不含胚胎组织。

葡萄胎后GTN包括侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌，其中完全性葡萄胎约有15%~20%可发展为葡萄胎后GTN，而部分性葡萄胎仅1%~5%。据报道，葡萄胎后GTN发生率约18%~29%。尽管完全性葡萄胎早期诊断率明显提高，但发展为葡萄胎后GTN的比例似乎很稳定。葡萄胎通过组织植入及静脉播散侵犯子宫肌层而形成侵蚀性葡萄胎，大约15%侵蚀性葡萄胎有肺转移或阴道转移。葡萄胎妊娠终止后，通常根据持续性升高的hCG诊断为侵蚀性葡萄胎。

绒毛膜癌由绒毛滋养细胞发展而来，这些恶性上皮性肿瘤的特征包括异常的滋养细胞增生和不典型增生，hCG分泌，绒毛缺失，出血及坏死。据报道，绒毛膜癌可继发于不同的妊娠事件，包括葡萄胎（最常见，约50%），足月妊娠或早产（25%），输卵管妊娠或流产（25%）。大约2%~3%葡萄胎可发展为绒毛膜癌。

中间型滋养细胞肿瘤（intermediate trophoblastic tumor，ITT）是GTN中罕见的类型，包括PSTT和ETT，发病率为100 000次妊娠中约1次，占所有GTN的约1%。大多数PSTT继发于非葡萄胎妊娠，多在距上次妊娠数月至数年时发生，少数情况下，PSTT可继发于葡萄胎妊娠清宫后。PSTT起源于胎盘种植部位的间质滋养细胞，主要由肌层间浸润的单核中间型滋养细胞组成，无绒毛。PSTT与绒毛膜癌相比，较少出现血管浸润、坏死和出血。

ETT是与PSTT相似的罕见类型。根据形态和组织化学特征，它似乎是由绒毛膜型中间型滋养细胞恶性转化而来。典型的ETT通常发生在足月分娩数年后。

2.3    葡萄胎

2.3.1    临床表现及辅助检查    葡萄胎患者常见的症状是阴道流血，通常在妊娠6～16周左右出现。由于妊娠早期超声检查及精确的hCG检查的普遍应用，在提示可能是葡萄胎的临床特征如子宫大于停经周数、子痫前期、呕吐、贫血及卵巢黄素化囊肿等出现之前，大多数葡萄胎病例多已得以发现。部分性葡萄胎生长较慢，可能在早期妊娠末期或中期妊娠早期出现临床症状，通常表现为不全流产或稽留流产，经清宫后行组织病理学检查确诊。

根据超声检查结果联合临床症状和hCG水平，常常能做出疑似葡萄胎的初步诊断。由于完全性葡萄胎的滋养层细胞过度增生，许多患者的hCG水平会明显升高，有时会超过100 000 U/L。但是，仅有不到10%的部分性葡萄胎患者表现为hCG升高。完全性葡萄胎的特征性超声表现为伴随异常肿物的子宫增大（即落雪征），因绒毛膜水肿导致小囊腔出现，进而形成囊泡。但是，孕早期诊断葡萄胎时，可能不容易观察到这些特征。随着葡萄胎妊娠进展，这些囊腔体积变大、数目变多。部分性葡萄胎超声下可见的特征包括胎盘内的局灶性囊性腔隙，沿长轴生长的妊娠囊或空囊和（或）胎儿异常或胎儿死亡。

对于葡萄胎患者，建议进行全面的病史采集及体格检查，推荐的辅助检查包括盆腔超声、胸部X线检查、hCG定量检测、全血细胞分析、肝肾功能、甲状腺功能及血型筛查。

2.3.2    治疗    对于有生育需求者，葡萄胎的初始治疗最好选择吸宫和刮宫术，且最好在超声监测下进行，以减少子宫穿孔风险。Rh阴性血型患者，需要在吸宫时给予抗D免疫球蛋白。为减少大出血发生风险，术中可以使用子宫收缩药物［如麦角新碱和（或）前列腺素制剂］并持续使用至术后数小时。对于年龄较大或无生育要求的葡萄胎患者，可以考虑进行全子宫切除术。术后行组织病理学检查和可能的基因检测，以证实葡萄胎的诊断。

尽管有证据表明，清宫术时行预防性化疗可将葡萄胎后GTN的发生率降低3%～8%，但目前对于预防性化疗仍有争议。Cochrane数据库的一项综述（3项随机对照试验，n=613）没有足够的证据得出标准剂量的预防性化疗可预防葡萄胎后GTN发生的足够证据。然而，有证据表明，对于有恶变高危因素的完全性葡萄胎患者，预防性化疗可降低其进展为GTN的概率。本版指南指出，有发生葡萄胎后GTN高危因素且无法进行hCG随诊或hCG随诊结果不可靠的患者，可给予MTX或放线菌素-D（Act-D）的预防性化疗。葡萄胎后GTN的高危因素包括：年龄＞40岁，hCG水平＞100 000 U/L，子宫异常增大和（或）黄素化囊肿直径＞6cm。

2.3.3    随访    葡萄胎初始治疗后需要进行hCG随访，以确保hCG水平恢复正常。GTD相关的hCG分子与正常妊娠相关的hCG分子相比，更具有异质性且更易降解。因此，应使用能够检测所有hCG类型的定量测定法进行检测，这些类型包括β-hCG、核心hCG、缺刻β-hCG、β核心hCG和高糖基化hCG。15%~20%完全性葡萄胎可发展为葡萄胎后GTN，而部分性葡萄胎仅有0.1%~5%发展为葡萄胎后GTN。因此，定期监测有助于早期发现持续性GTN。单次葡萄胎妊娠后重复性葡萄胎的风险较低（＜2%），但多次葡萄胎妊娠后重复性葡萄胎的风险显著增加。

葡萄胎初始治疗后hCG一旦降至正常后，只有不到1%的患者再次出现hCG升高。hCG正常后推荐再随访6个月，在此期间发生GTN的风险罕见。最近的研究表明，清宫后超过56d hCG才降至正常的完全性葡萄胎患者发生葡萄胎后GTN的风险是56d内降至正常者的3.8倍。

NCCN指南建议，治疗后每1~2周行hCG检测，直到正常，连续3次正常后，从hCG第1次正常的时间开始，每3个月检测1次，共2次。在监测过程中，如hCG水平仍然升高，则按葡萄胎后GTN处理。

3  葡萄胎后GTN

葡萄胎后GTN一般通过hCG监测来诊断。NCCN指南使用FIGO标准，具有下述条件之一即可诊断葡萄胎后GTN：（1）hCG水平至少3周连续4次测定呈平台（±10%以内）。（2）hCG水平至少2周连续3次测定上升（≥10%）。（3）hCG水平在葡萄胎清宫后6个月仍未正常。

葡萄胎后GTN的评估和分期应包括病史采集和体格检查，盆腔多普勒超声和胸部X线检查以评估是否有转移。盆腔多普勒超声用于排除妊娠，测量子宫大小，确定子宫内肿瘤的体积和血供。若胸部X线检查正常，则不需要进行其他影像检查即可开始治疗。

对于持续性葡萄胎后GTN，可以考虑再次扩宫和刮宫或者全子宫切除术。一项为期10年的观察性研究分析了544例因持续性葡萄胎后GTN行二次清宫的患者，结果表明经二次刮宫后，约68%患者无疾病证据或化疗指征。但是，二次清宫时组织学证实为持续性滋养细胞疾病且尿hCG＞1500 U/L者，需要化疗的概率更大。目前，已有几个研究讨论了哪些患者更适合行重复性刮宫。

再次手术治疗后，应每2周检测1次hCG，直至连续3次正常后，改为每月检测1次，连续监测6个月。如出现转移病灶，或组织病理学诊断为绒毛膜癌，或hCG持续升高（平台或上升），推荐直接按照GTN处理。

4  妊娠滋养细胞肿瘤

4.1    临床表现及辅助检查    GTN的临床表现多样，与前次妊娠、疾病类型和程度有关。葡萄胎后GTN，包括侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌，可表现为葡萄胎妊娠初始治疗后不规则阴道流血、子宫不规则增大及双侧卵巢增大。然而，继发于正常妊娠和非葡萄胎妊娠后的绒毛膜癌患者可能无类似症状和体征。滋养细胞肿瘤血管脆弱，因此，转移性病变常伴出血。此外，转移性病变还可能会引发神经系统症状或肺部症状。ETT和PSTT典型的临床症状表现为妊娠后子宫异常出血。

GTN的处理包括病史采集、体格检查及转移灶的影像学检查，包括胸部/腹部/盆腔CT平扫及增强，如果有增强扫描的禁忌证，可考虑行MRI；如有肺部转移，则行脑部MRI（首选）或脑部CT。由于存在出血风险，不建议对下生殖道可见病变进行活检。此外，建议再次行全血细胞计数、肝肾功能、甲状腺功能和hCG检测。如果hCG升高而无影像学的疾病证据，考虑幻影hCG的可能性。若hCG升高而高糖基化hCG正常，则提示可能为静止期GTN，不需要即刻进一步治疗。

基于上述检查结果，可根据当前FIGO分期和预后评分系统对GTN进行分期和评分。根据肿瘤的位置和程度进行GTN分期：（1）Ⅰ期：病变局限于子宫。（2）Ⅱ期：病变直接蔓延或转移到其他生殖器官。（3）Ⅲ期：病变转移至肺。（4） Ⅳ期：肺部以外的其他部位转移。目前的FIGO预后评分系统改良自WHO分类，其纳入了Bagshawe评分系统的预后因素。FIGO预后评分系统基于可预测GTN单药化疗耐药的危险因素进行评分，如年龄、前次妊娠、距前次妊娠终止时间、治疗前hCG水平、肿瘤最大直径（包括子宫）、转移部位及病灶数目、既往化疗失败方案。所有项目评分的总分即FIGO预后评分，包括低危GTN（＜7分）和高危GTN（≥7分）。此预后评分系统不适用于ITT，包括ETT和PSTT。

4.2    低危GTN

4.2.1    一线治疗    低危GTN指FIGO预后评分＜7分者，标准的一线治疗方案是MTX或Act-D单药化疗。尽管有很多关于这些药物的研究，但因这两种方案使用的标准及药物剂量不同从而无法比较两者之间的优劣性。尽管有研究表明与MTX相比，Act-D不良反应更多，但其低频率的给药方案就能达到与MTX相似甚至更好的疗效。2016年Cochrane数据库一项纳入的6个RCT研究，包括577例低危GTN患者的分析显示：一线用MTX比Act-D失败风险高，证据等级是中度（RR 3.55，95%CI 1.81～6.95，I2=61%）。同样的，作者得出结论：Act-D比MTX的初治疗效更好（RR 0.65，95%CI 0.57～0.75，I2=26%）。然而，以上资料有55%的数据来自于每周MTX肌注方案，这一方案的效果似乎比MTX 5d方案或8d方案差。一项由于招募不足而于近期关闭的Ⅲ期RCT临床试验对比了脉冲式Act-D方案与多日MTX方案的疗效，发现前者的初治缓解率为75%，而后者高达88.5%（5d方案优于8d方案），但总体生活质量评分相似。脱发在Act-D方案中更常见，而黏膜炎则多见于MTX方案。此研究中没有患者需要用到多药化疗方案或挽救性手术以达到缓解。

单药化疗有Act-D方案和MTX方案。MTX 5d方案初治缓解率为87%~93%，8d方案为74%~93%。不推荐使用每周MTX肌注方案（30~50mg/m2）和MTX脉冲式给药方案。尽管每周MTX肌注方案应用于预后评分0~1分者，其有效率是70%，但是对于评分2~4分及5~6分者，其有效性下降至40%及12%。然而，一项大样本系列研究（n=618）根据预后评分分组进行分析，发现MTX 8d方案的疗效更好。

多天MTX方案的药物毒性较小，被指南推荐为低危GTN的一线治疗。对于不能耐受MTX药物毒性或有药物使用禁忌者，通常可选择Act-D作为二线治疗。此外，亚洲国家常用的单药化疗方案还有依托泊苷和氟尿嘧啶。

NCCN专家组一致推荐至少每1~2周监测1次hCG。hCG正常后，建议再继续2~3个疗程化疗以最大程度降低复发风险。治疗后监测包括1年内每月测hCG及严格避孕（推荐口服避孕药）。化疗耐药是指连续3个疗程化疗后hCG水平呈平台或连续2个疗程化疗后hCG升高。出现化疗耐药需更换为二线化疗方案进行治疗。

4.2.2    二线治疗    目前尚无关于低危GTN二线治疗的RCT数据，但一般证据和共识支持有以下情况者更换为另一种单药化疗方案：对初始化疗反应较好，但随后hCG呈平台，或患者由于药物毒性限制了其用药剂量及频率者。病灶局限子宫且无生育需求者，可考虑行全子宫切除+输卵管切除，原位保留卵巢，即使出现卵巢黄素化囊肿者也可保留卵巢。

对于hCG低水平患者，Act-D作为二线方案，反应率尚可。但hCG水平超过某个特定的阈值时，联合化疗方案作为二线治疗更合适。方案选择所依据的hCG阈值水平尚有争议，有待进一步研究决定。

在一些大的病例研究中显示，MTX耐药GTN患者Act-D完全缓解率约为75%。一项纳入358例低危GTN患者的回顾性研究显示，有68例患者对5d MTX方案耐药，而这部分患者应用二线药物Act-D后，其完全缓解率约75%，所有进行三线多药联合化疗的患者（不论是否需要手术治疗）均长期缓解。与葡萄胎后GTN相比，临床病理诊断为绒毛膜癌的患者与二线Act-D耐药显著相关。最近一项纳入877例GTN患者的回顾性研究显示，在初治给予8d MTX方案的患者中，有103例患者需要行5d Act-D方案二线治疗，完全缓解率为75.7%（n=78）。有25例患者（耐药或复发）需要行三线治疗，总生存率为100%。

4.2.3    多药联合化疗    单药化疗耐药、疾病复发出现转移者需要改为多药联合化疗。达到下列标准者提示需要改为多药：初治反应差，hCG水平明显升高，出现转移病灶，对更改后的另一种单药方案耐药。最常用的方案是EMA/CO方案。此种情况下使用EMA/CO方案是基于它对高危GTN的有效性。对于耐药或复发的低危GTN患者使用EMA/CO方案的治愈率为100%。EMA/CO方案治疗后病灶持续存在或复发的患者，按照高危GTN的方案处理，给予依托泊苷/铂类为基础的方案，可能的情况下行手术切除。

4.3    高危GTN的治疗    高危GTN指预后评分≥7分的FIGOⅡ~Ⅲ期患者和任何评分的FIGO Ⅳ期患者。葡萄胎后GTN患者很少为高危，根据大样本病例研究估计仅占6%（39/618）。高危GTN应当给予多药联合化疗，可辅助手术或放射治疗。通过多种治疗方式联合，高危GTN的治愈率可达90%，包括几乎所有仅有肺/阴道转移灶者及70%的Ⅳ期患者。影响预后的因素包括肝转移和脑转移，尤其是同时发生转移者。然而，这些患者的预后现逐渐有所改善。

4.3.1    初始化疗    EMA/CO方案是高危GTN最常用的初始治疗方案，EMA和CO每周交替使用，并使用亚叶酸进行解救。基于现有的证据，该方案在可接受的药物毒性内为高危GTN患者提供了最佳疗效。多项研究证实了EMA/CO方案的有效性，所报道的完全缓解率为62%~78%，长期生存率为85%~94%。

报道用于高危GTN的一线化疗方案有以下几种：EMA/EP或EP/EMA，MEA，MAC，FA，MEF，CHAMOCA。由于缺乏RCT数据，系统评价尚不能明确哪一种是治疗高危GTN的最优一线方案。对于超高危GTN患者，EMA/EP或EP/EMA方案有效，在部分患者中，其疗效甚至优于EMA/CO方案。但由于EMA/EP（或EP/EMA）方案的药物毒性较强，对持续性或复发病灶无法提供足够的挽救性化疗，限制了其作为初治标准治疗的应用。

4.3.2    超高危GTN的诱导化疗    超高危GTN指病灶广泛转移，预后评分＞12分，预后较差者。这些患者直接开始标准联合化疗容易导致肿瘤破裂出血、代谢性酸中毒、败血症和（或）多器官功能衰竭，可能导致患者早期死亡（如4周内）。为改善这部分患者的结局，可考虑在初始EMA/CO方案化疗前给予依托泊苷和顺铂诱导化疗。在一项纳入140例高危GTN患者的研究中，33例超高危GTN在EMA/CO方案化疗前予依托泊苷和顺铂诱导化疗（第1、2天予依托泊苷100mg/m2和顺铂20mg/m2，iv drip，7d为1个疗程，共1～3个疗程）。结果显示，接受诱导化疗的超高危GTN患者的总生存率和早期死亡率比未行诱导化疗的高危GTN患者明显改善，分别为94.3%和0.7%。

4.3.3    中枢神经系统转移患者的治疗    对于有中枢神经系统（central nervous system，CNS）转移患者，需要紧急干预以控制颅内出血或颅内压升高。葡萄胎后GTN的CNS转移率低，但约20%的绒毛膜癌患者有CNS转移。对于这些患者，除全身联合化疗外，还可采用其他治疗方法，如全脑照射、立体定向放射外科手术和（或）开颅切除术。应用EMA/CO静脉化疗时，MTX应调整为高剂量（1g/m2），或鞘内注射MTX以增加血脑屏障的渗透度。据报道，脑转移GTN患者治愈率约为50%~80%，取决于患者的症状、病灶数目、大小及位置。

4.3.4    手术治疗    对化疗耐药病灶行手术治疗可能适用于高危患者，尤其是子宫或肺部有孤立病灶者。PET/CT有助于病灶定位。另外，介入治疗用于预防或控制高危GTN病灶出血非常有用。选择性动脉栓塞术可用于处理子宫/阴道或其他肿瘤病灶出血。在一项病例研究中发现，约50%高危GTN患者在治疗过程中为了达到治愈的效果而进行了手术治疗。

4.3.5    挽救性化疗    尽管用了多药联合化疗，仍有部分（30%~40%）高危GTN患者对一线治疗反应不好或缓解后复发，其中大多数患者伴多发远处转移。给予依托泊苷和铂类药物进行挽救性化疗，并结合手术切除持续存在的病灶，可治愈80%~90%的高危GTN患者。

对EMA/CO方案有反应，但hCG水平处于低水平波动或EMA/CO治疗完全缓解后再次出现hCG上升者，EMA/EP或EP/EMA是可以考虑的最合适的治疗方案。有报道显示，对EMA/CO耐药者改为EMA/EP治疗后疾病完全反应/缓解率在75%～85%之间。

其他包括依托泊苷和一种铂类联合的化疗方案对于含有MTX方案耐药者有效。这些方案包括TP/TE，BEP，VIP和ICE。另外，TIP在含有绒毛膜癌成分的生殖细胞肿瘤的治疗中用于挽救治疗。

这些含有依托泊苷-铂类的方案要求用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）支持，从而预防中性粒细胞减少以及治疗延迟。对于这些患者，挽救治疗总成功率大约为80%。与不良生存结局相关的因素包括：挽救治疗开始时hCG水平较高，转移病灶较多，肺和阴道以外部位的转移病灶（Ⅳ期），FIGO评分＞12分。

有几个治疗方案显示对耐药GTN有一些作用，包括大剂量化疗（high-dose chemotherapy, HDC）联合外周血干细胞移植，免疫治疗和其他化疗方案。对于小部分患者而言，尽管其出现了多药化疗耐药，但是有报道HDC联合自体干细胞支持可达持续完全缓解。一项回顾性研究中，32例难治性绒癌或预后不良的PSTT/ETT患者给予HDC和外周血干细胞支持后，7例患者完全缓解。截止到数据分析日期，32例中仍有13例患者持续无病生存，这些患者均接受联合或不联合其他的治疗的HDC方案。

帕姆单抗是一种单克隆抗体，它抑制程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1），其功能是作为一种检查点蛋白调节包括T细胞在内的具有抗肿瘤活性的各种免疫细胞。GTN强表达程序性死亡因子配体1（programmed death ligand, PD-L1）。最近报道了4例耐药GTN接受帕姆单抗治疗后的结局，其中包括2例转移性绒癌和2例转移性PSTT或混合性PSTT/ETT患者。所有患者的肿瘤均高表达PD-L1。4例患者中有3例观察到帕姆单抗的持续作用。另外，1例对帕姆单抗无反应者，其肿瘤组织虽然也强表达PD-L1，但缺乏肿瘤浸润性淋巴细胞。

吉西他滨、卡培他滨和氟尿嘧啶对GTN也有潜在的治疗作用。有限的资料显示吉西他滨联合或不联合一种铂类药物也有治疗作用。其他的对于GTN治疗有潜在作用的方案还有针对肿瘤干细胞的治疗。也有报道卡培他滨单药作为挽救治疗方案成功的案例。亚洲的研究也报道了氟尿嘧啶联合Act-D用于初始治疗。

4.4    中间型滋养细胞肿瘤

4.4.1    临床及病理特征    虽然葡萄胎妊娠和绒毛膜癌来源于绒毛滋养细胞（如细胞滋养细胞和合体滋养细胞），但是ITT（包括PSTT和ETT）来源于绒毛外滋养细胞（如中间型滋养细胞）。ITT大约占GTN病例数的1%，由于例数少，因此尚未能很好地阐明它们的生物学行为和治疗方案。这些肿瘤的典型病例可以在正常妊娠后数月或者数年出现，也可以继发于任何妊娠事件之后。最近一项关于62例ITT的研究表明，就前次妊娠和发病时间的间隔时长来讲，ETT可能较PSTT更长。

PSTT和ETT通常生长缓慢，在原发疾病出现数月或数年后发生转移，经常表现为异常子宫出血或停经。大多数ITT分泌hCG，但是与其他类型的GTN相比，hCG水平明显较低。因此，对于GTN的这些亚型，hCG显然是一个不太可靠的肿瘤标志物。如hCG治疗前升高者，仍将hCG作为随访监测的指标。ITT诊断时，有30%~50%的患者发生远处转移，最常见的转移部位是肺。不同于其他类型的GTN，这些肿瘤更倾向于通过淋巴转移。目前正通过国际滋养细胞疾病研究协会（International Society for the Study of Trophoblastic Disease, ISSTD）收集全球的PSTT和ETT的数据。

ITT通过其组织病理学特征区别于其他类型的GTN。对于PSTT，免疫组化染色显示细胞角蛋白、Mel-CAM和人胎盘生乳素（human pacental lactogen, hPL）弥漫阳性，而hCG染色局灶阳性。细胞基因研究显示PSTT二倍体者较非整倍体者更常见。对于疾病监测或指导临床处理方面，血清hPL检测无临床价值。ETT与PSTT相比，其细胞更小，形态相对单一，并且其细胞呈巢式、结节状、局限的生长方式；免疫组化染色显示p63强表达，而Mel-CAM和hPL弱表达。ETT通常累及子宫下段和子宫颈管，由于其表现为上皮样组织且表达p63和细胞角蛋白，因此可与鳞状细胞癌相混淆。

由于这些肿瘤的少见性，通常都是进行小样本的队列研究，因此不能对ITT的危险因素进行严格的统计学分析。FIGO针对GTN的预后评分系统与PSTT和ETT的预后不能呈很好的相关性。基于目前现有的最大样本的数据分析，PSTT和ETT占GTD的0.23%（125/54 743），治疗后5年和10年生存率分别为80%和75%。最重要的预后因素包括疾病晚期、与末次已知妊娠事件间隔≥48个月。其他不良预后相关的危险因素包括年龄较大、深肌层浸润、肿瘤坏死、肿瘤较大和有丝分裂指数＞5/10个高倍视野。

4.4.2    治疗方案    ITT是相对化疗耐药的GTN，因此某种程度上需采取不同于侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌的治疗模式，手术干预在ITT的治疗中扮演着更为重要的角色。PSTT和ETT的治疗主要取决于是否有远处转移以及是否合并有高危因素。对于病灶局限者，推荐行全子宫切除术±盆腔淋巴结活检术。对于孤立的转移病灶，尤其是肺转移者，应当行转移病灶切除术。对于有转移病灶者应当给予化疗，而无转移但合并有任何以上所说不良预后因素者应当考虑行化疗。

尽管PSTT和ETT的最佳化疗方案仍未确定，目前的临床印象是要选择含铂/依托泊苷的方案，如EMA/EP或TP/TE。对于非转移性疾病，生存率大约100%，而有转移者为50%~60%。增加应用以铂类为基础的化疗和大剂量化疗可以提高有不良预后因素（如与末次已知妊娠事件间隔≥48个月）的ITT患者的总生存率。

此版指南中所涉及的单药化疗方案以及联合化疗方案同NCCN上一版指南，各方案的具体用法详见《2019美国国立综合癌症网络妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第一版）》解读。

5  讨论

本版NCCN指南总体来讲，更新的内容并不多。与2018年FIGO指南相比，二者并不完全一致。另外，一些内容的细节之处仍然值得我们思考。

5.1    与2018年FIGO指南的异同    二者所采用的GTN分期及预后评分均一致，总的治疗原则一致，但仍存在一些差异，包括：（1） FIGO指南中葡萄胎的随访，依据属于完全性葡萄胎还是部分性葡萄胎进行分层随访，更加节约资源且减少患者焦虑。因此，推荐按照FIGO指南对此类患者进行随访。（2）诊断葡萄胎后GTN的标准中，NCCN第三版指南中均提到“hCG水平在葡萄胎清宫后6个月仍未正常”可诊断为葡萄胎后GTN，以及“如出现转移病灶，推荐直接按照GTN处理”。在FIGO指南中无此两条诊断标准。（3）对于葡萄胎后GTN且局限于子宫者，如无生育要求，且患者有切除子宫的意愿，可以依据NCCN指南行全子宫加输卵管切除术。（4）由于ITT罕见，NCCN指南提到目前正通过 ISSTD收集全球的PSTT和ETT的数据，期待将来对于ITT的研究更加深入，出现更高级别的证据。

5.2    人绒毛膜促性腺激素检测的问题    人绒毛膜促性腺激素是妊娠滋养细胞疾病诊断、判断疗效、随访监测的一个重要指标，因此其准确检测尤为重要。当hCG低水平波动时，要注意幻影hCG、垂体性hCG以及异源型hCG的存在。是否存在幻影hCG可以通过尿液hCG定量检测或血清稀释后检测明确，而垂体分泌的hCG者可以通过短效口服避孕药后数值下降以明确诊断。另外，低水平升高的hCG也可见于静止期GTD，可定期随访，有条件时也可检测高糖基hCG明确疾病是否处于活动期。当hCG水平较高时，需注意HOOK现象的出现，如果对检测结果存在疑问时，可以将血清稀释后检测。

5.3    化疗方案的选择    对于低危GTN，指南中明确提出了MTX和Act-D单药化疗方案，并就其不同情况下应用的优劣作出了比较。但高危GTN联合化疗方案孰优孰劣，怎样选择？在指南中提出最常用的是EMA/CO方案，但在既往的报道中有多种一线联合化疗方案。由于缺乏RCT数据，系统评价尚不能就哪一种是治疗高危型GTN的最优一线方案得出结论。因此，需要多中心随机对照研究得出进一步的结论。

5.4    肺部转移病灶如何确定及评分    评价肺部转移病灶的方法包括胸部X线检查和胸部CT检查，根据指南首先选择胸部X线检查，如果胸片检查可见转移病灶，则对其进行计数并根据数目进行相应的评分。如胸部X线检查正常，对于葡萄胎后GTN不需要进行其他影像学检查即可开始治疗。对于除外葡萄胎后GTN和ITT的其他类型GTN，初始检查包括胸部CT检查，如肺部多发转移，则需行脑部MRI或脑部CT。这里需要指出的是，胸部X线检查正常的情况下，胸部CT可能会提示单个或多个病灶转移，这种情况下，胸部CT可以作为进一步评估的依据，但是不能作为分期和评分的依据。

5.5    中间型滋养细胞肿瘤（PSTT和ETT）患者淋巴结活检问题    临床Ⅰ期的PSTT/ETT患者盆腔淋巴结转移的发生率估计为5%~15%，因此NCCN指南提出了对于PSTT和ETT患者手术切除范围为全子宫切除±盆腔淋巴结活检术，尤其对于病灶较大、深肌层浸润的患者可考虑行淋巴结活检术。因此，我们建议，术前通过刮宫或组织活检诊断为PSTT/ETT者，行影像学检查（如盆腔MRI或CT）评价病灶大小、肌层浸润深度和盆腔淋巴结情况。如影像学评估淋巴结有异常，无论是否合并有高危因素，均建议行淋巴结活检术；如影像学检查正常，合并有高危因素者（如病灶较大、深肌层浸润）可以考虑行淋巴结活检；如二者均无异常，可以不行淋巴结活检。（参考文献略）