向阳


滋养细胞肿瘤治愈率高，规范化诊疗仍需重视


与常见的妇科恶性肿瘤，如宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等发生率相比，滋养细胞肿瘤的发生率并不高，甚至属于罕见范畴类的妇科恶性肿瘤。但虽然少见，从流行病学来看，葡萄胎在我国及亚洲一些地区较常见，发病率高达2/1000次妊娠；绒毛膜癌（绒癌）的发病率低，难以估算，约为（1~9）/40 000次妊娠，由于临床上缺乏组织病理学证据，发生于葡萄胎后的绒癌难以与侵蚀性葡萄胎相区分；胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）比绒癌更为罕见。


自从上个世纪六、七十年代以来，对滋养细胞肿瘤的研究使人们对该病越来越熟悉，并且发现了其对化疗非常敏感，这加大了我们对该病治疗的信心。随着人们对GTN生物学行为的认识不断加深以及临床诊断技术与化疗药物的进一步发展与完善，GTN低危患者经过规范治疗，其治愈率几乎可以达到100%，GTN高危患者的治愈率也能达到90%以上。但对于这样一类能够获得良好治疗效果的肿瘤，临床工作中规范的诊断与治疗十分重要，因为对于肿瘤患者来说，初次的规范治疗对于提高治愈率、生存率很关键。因此，对于GTN这样通过以化疗为主的治疗就可以治愈的肿瘤如果在初次治疗时没有规范的使用治疗方法则会导致患者出现耐药或疾病的进展，进而导致患者死亡。总体而言，GTN的规范化治疗是临床医生需要格外重视的问题。


分层处理降低低危病例治疗门槛，免疫治疗助力耐药病例突破困局


2019年10月20-23日，两年一次的第二十届国际滋养细胞肿瘤学会年会在加拿大多伦多召开，在此次会议中，来自全世界的专家们对妊娠滋养细胞疾病领域近两年来所做的工作进行了汇报总结，分享了该领域的研究进展及最新趋势，总体可以归纳为以下几个方面。


对于低危滋养细胞肿瘤的治疗，基本上可以达到100%治愈，因此强调低危患者应尽早诊治。在确诊为低危的情况下，绝大部分患者是采用单药来进行化疗，可选择的药物包括MTX和Act-D，我国也有使用5-氟尿嘧啶的经验，这些都是可以采用的药物治疗方案，但由于MTX和Act-D使用起来更为便捷，且毒副作用相对可控，大家更倾向于使用MTX和Act-D。


在低危滋养细胞肿瘤治疗方面，目前存在一个争议。FIGO滋养细胞肿瘤诊治指南每三年修订一次，在最近一次2018年的修订中对低危滋养细胞肿瘤的治疗提出分层的处理，这也是向阳教授负责的一个重点内容。 根据GTN的分期和预后评分系统，以往指南推荐对所有低危患者首选单药化疗，但多数学者认为，对于继发于葡萄胎后预后评分为0-4 分的GTN患者采用单药化疗，而病理诊断为绒毛膜癌以及继发于葡萄胎后预后评分为5-6分的GTN患者可以直接采用联合方案化疗。2018FIGO指南修订后对此争议进行了进一步阐述，建议对低危患者尤其是在低危中相对高危的患者直接采用联合化疗，例如6分及6分以下的低危患者，如果患者评分是5分到6分，或者临床病理诊断是绒癌的患者，即可降低此部分患者联合化疗的门槛，从而使整体低危患者的治疗效果能够得到进一步的改善，减少耐药病例的发生。这是2018FIGO指南中对低危患者治疗提出的建议。


在高危滋养细胞肿瘤治疗方面，也就是GTN评分为7分或7分以上患者，由于高危因素较多，仍然强调及时规范的联合化疗，必要时可以辅以手术治疗。高危患者通过规范治疗后同样能达到90%以上的治疗效果。但需要注意的是，高危患者中进一步强调了超高危病人的处理措施，也就是预后评分超过13分，对于这类患者在临床处理中更需要一些经验性的处理和初次治疗的要求，因为这类患者通常在治疗初期会比较危重，如直接采用较强的方案化疗可能会导致严重的并发症，甚至多器官功能衰竭。因此，指南建议考虑在前一两个或两三个化疗疗程中采用温和的方案来进行诱导化疗，待肿瘤负荷下降以后进一步转为标准的化疗方案，从而可以使患者获得更好的治疗效果。


在高危患者中，还有一个最为棘手的、反复耐药复发的问题，在经过手术、联合化疗后，可能仍然存在一部分最终效果并不是很好的患者，针对这类患者，近几年也提出了免疫治疗的概念。免疫治疗已经有几十年的历史，在临床并不是一个新的治疗方法，但在肿瘤治疗领域的兴起大概只有十多年的历程。在妇科肿瘤的治疗中，无论是NCCN指南，还是FDA，都已经对一些免疫检查点抑制剂用于妇科恶性肿瘤治疗给予了批准与建议。


我们可以看到，免疫检查点抑制剂虽然在宫颈癌、卵巢癌，甚至在子宫内膜癌的总体治疗方面效果有限，但对于滋养细胞肿瘤的治疗，早在2017年，英国的一项研究就报道过免疫检查点抑制剂用于滋养细胞肿瘤治疗的良好疗效。因此，2018年的FIGO指南中纳入了免疫治疗方面的建议，推荐对于一些难治的耐药的病例可以考虑应用免疫检查点抑制剂的治疗。关于免疫治疗的应用，实际上国内已经在普遍开展。在此方面北京协和医院已经有了初步的经验，在已经进行的十例高危、难治型滋养细胞肿瘤患者中采用免疫检查点抑制剂治疗，将近一半的患者获得了满意的疗效，这已经是一个很好结果。


目前，向阳教授团队正在开展一个前瞻性、单臂的二期临床试验，使用国产的PD-1药物来进行滋养细胞肿瘤治疗研究，期待后续得到的结果能够对未来临床治疗提供指导价值，也同时为全球难治型滋养细胞肿瘤的研究提供中国数据，为该病的治疗提供我们应有的贡献。


展望未来，开展规范化诊疗与转诊，期待新药研发带来“新希望”


关于滋养细胞肿瘤领域未来的展望，首先是解决目前临床诊治方面存在的问题。由于我国医疗卫生资源的不均衡性，基层或一些偏远地区的医务人员对滋养细胞肿瘤仍然存在认识不足、重视程度不够、诊疗不规范等问题，从而导致该病容易耐药或复发，最终导致患者治疗欠佳、预后不良的情况。


综上所述，在今后的工作中，应强调规范化的诊断和治疗。所有的妇科医生尤其是妇科肿瘤医生，应熟练掌握滋养细胞肿瘤诊治方面的新理论、新知识。同时，对于一些相对危重的病例或高危的病例应及时转诊到肿瘤专科医院进行治疗，针对这种相对少见的肿瘤，由有经验的妇科肿瘤医生从专业的角度进行处理，可能会使患者获得更好的疗效。


期待在未来有更多的药物研发与问世，使滋养细胞肿瘤中难治的、复发的患者也能得到更多的治疗选择和有效的治疗措施，促使滋养细胞肿瘤整体患者人群的生存率与预后均能得到进一步提升。


向阳

【专家简介】向阳，现任北京协和医院肿瘤妇科中心主任，教授、博士研究生导师、首批协和学者特聘教授。担任国际滋养细胞肿瘤学会执行委员及第19 届执行主席，中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员，中国医师协会整合医学分会妇产疾病整合专业委员会主任委员，中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会主任委员，中华医学会妇产科学分会委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委，北京医学会妇科肿瘤分会主任委员，北京医学会妇产科分会副主任委员，北京医师协会妇产科分会副会长。


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