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丹麦骨质疏松预防研究(Danish Osteoporosis Prevention Study, DOPS)1是一项为期10年，评估MHT（绝经激素治疗）预防骨质疏松的试验，心血管结局显示：MHT组女性的复合终点（死亡、心衰或心肌梗死）风险降低，且卒中、静脉血栓栓塞和癌症风险并未增加。


研究目的：评估MHT对近期绝经后妇女心血管结局的长期影响


研究设计：开放标签、随机对照试验


受试者：1006名丹麦45~58岁，停经3~24 个月、或有围绝经相关症状伴血清FSH升高的有子宫妇女，或者45~52岁，伴血清FSH升高的无子宫妇女


干预：

治疗组（n=502）：有子宫妇女使用17-β-雌二醇+醋酸炔诺酮治疗，无子宫妇女接受 17-β-雌二醇治疗（2mg/天）。

对照组（n=504）：不接受MHT治疗。


主要终点：死亡、因心力衰竭或心肌梗死住院。


主要结果：

纳入研究的女性平均年龄为50岁，停经平均7个月。由于其他试验报告的不良事件，干预10年后终止，但受试者的死亡率、心血管疾病和癌症的随访长达16年。


在10年的干预期（表1）：49人发生主要终点事件（MHT组16例vs. 对照33例；HR 0.48，95%CI 0.26-0.87；P=0.015）。41人死亡（MHT组15例vs对照26例； HR 0.57, 95%CI 0.30-1.08；P=0.084）。任何癌症、乳腺癌发生率两组组间无显著差异。


表1 DOPS主要结果：10年干预期

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随访至16年（图1，表2）：死亡MHT组27人，对照组40人（HR 0.66，95%CI 0.41-1.08；P=0.10），癌症、卒中和静脉血栓栓塞风险仍未增加。


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图 1主要终点事件：死亡、因心力衰竭或心肌梗死住院16年随访结果


表2 DOPS主要结果：16年随访结果

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结论：经过10年的随机化治疗后，绝经早期启MHT的妇女显著降低了总体死亡、心衰或心肌梗死风险，且并不增加癌症、静脉血栓栓塞或卒中风险。


评论与质疑：

·北欧Cochrane中心的Jeppe Schroll教授2：研究者推崇激素治疗的安全性，但未澄清死亡、因心力衰竭或心肌梗死住院的复合终点是在试验开始前确定的，还是在之后确定的。我们认为心血管复合终点在最初研究方案中并未提及，因此研究结果应谨慎解读。（最初研究方案：主要终点为骨折、骨密度，次要终点：乳腺癌、绝经症状）。


·美国国家心肺血液研究所Jacques E Rossouw3：研究存在⼀些方法学问题，包括开放标签设计，心血管复合终点并不是最初研究方案中预先设定，雌激素+孕激素与单用雌激素设置为同一组也不恰当，尤其是对于乳腺癌结局，如在WHI研究中不同干预的结果大相径庭。因此，本研究缺乏足够的效力用以评估MHT的安全性。


·加拿大多伦多大学圣迈克尔医院心脏病科Beth L Abramson4：尽管本研究是丹麦国家登记人群的长期随访数据，但缺乏安慰剂对照是一个不容忽视的设计缺陷。虽然激素治疗对低CV风险的年轻绝经后妇女不太可能有害，但不能断言有保护作用。这项研究还不足以改变预防妇女心血管疾病的实践指南。


·北京大学第一医院老年内科刘梅林教授5：这是一项非盲、无安慰剂对照的开放标签试验；证据级别不如WHI及HERS研究；在10年的治疗期间，该研究事件数较少，试验组和对照组心力衰竭发生例数分别为1例和7例，心肌梗死发生例数分别为1例和4例，卒中发生例数分别为11例和14 例，静脉血栓栓塞分别发生2例和1例，亚组比较P 值均没有统计学意义。


·Cochrane月经失调和低生育组6：在对围绝经期和绝经后妇女的长期激素治疗的Cochrane review中，我们考虑了是否纳入本研究，然而，由于没有安慰剂对照组，它不符合我们的纳入标准，且开放标签设计可能会影响那些使用激素疗法患者的行为。此外，我们对使用了原始研究方案中未描述的复合终点表示严重关切。激素治疗不能用于心血管疾病的一级或二级预防，并且没有足够的数据来评估50岁以前围绝经妇女和绝经后妇女长期使用激素的风险，这些结论保持不变。Cochrane 2017 update7：围绝经期和绝经后女性使用MHT一年以上，导致卒中和静脉血栓栓塞事件的风险增加，因缺乏获益证据，不推荐MHT用于心血管疾病的一级预防和二级预防。


1.Schierbeck L L, Rejnmark L, Tofteng C L, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ, 2012, 345:e6409-e6409.

2.Schroll J, Lundh A. Was the composite outcome specified in the original protocol? BMJ. 2012;345:e8144.

3.Rossouw JE, Manson JE, Kaunitz AM, Stefanick ML. Study had insufficient power to investigate safety. BMJ. 2012;345:e8146; author reply e8164.

4.Abramson BL. While hormone therapy unlikely harmful in younger postmenopausal women at low CV risk, protective effects cannot be claimed. Evid Based Med. 2013 Oct;18(5):176-7.

5.刘梅林, 张晶. 绝经相关激素治疗与女性心血管疾病. 中华内科杂志, 2018, 57(8):612-613.

6.Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A.Trial does not change the conclusions of Cochrane review of long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women.BMJ. 2012;345:e8141.

7.Marjoribanks J, et al. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1:CD004143.