张建平教授：烯丙雌醇的保胎作用

中山大学孙逸仙纪念医院张建平

孕激素在妊娠维持中起着非常重要的作用，多项国内专家共识均明确指出：孕激素在维持孕早期胚胎发育具有重要意义。目前已知的孕激素维持妊娠的机制有：第一，提高整个子宫内膜的容受性；第二，参与母胎免疫调节；第三，减少子宫敏感性，减少宫缩；第四，改善子宫血流灌注。黄体支持与孕激素补充共识（2015）指出孕激素补充的适应证包括：超排卵方案行IVF/ICSI-ET等助孕治疗后；自然周期排卵实施冻融胚胎移植(FET)后；促排卵周期实施FET后；人工周期下的FET；既往有复发性流产史；先兆流产；先兆早产。

目前临床应用的孕激素主要为黄体酮制剂，有针剂、阴道栓剂和口服剂型。黄体酮针剂存在每日注射不方便，且注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬结，偶有发生无菌脓肿，且恢复时间较长。黄体酮阴道栓剂有子宫局部首过效应，对早产治疗有一定优势，但全身血中浓度低，对先兆流产治疗效果欠佳。且栓剂对阴道出血者用药不利，会引发患者不适等问题。而黄体酮口服剂型则相对更为方便、安全、便宜、有效。

烯丙雌醇是一种孕激素，结构与黄体酮相似，用于治疗先兆流产，习惯性流产，先兆早产。与其他孕激素相比较，烯丙雌醇代谢具有口服吸收完全，半衰期长，服用量少，代谢产物少，副作用相对较少等优点。在本文中，张建平教授就烯丙雌醇的药理作用、临床疗效、安全性与临床用药几方面内容展开讲解。

烯丙雌醇的药理作用

第一，提高受精卵着床率。烯丙雌醇可促使滋养层合体细胞数目增加，核层增厚，滋养细胞活性增强，妊娠早期能够改变蜕膜与绒毛膜的功能；可代替天然孕酮，保障孕妇体内有足够数量孕酮；可提高蜕膜乳酸脱氢酶活性，从而提高受精卵的着床率。排卵后随即使用烯丙雌醇，流产率显著下降。

第二，改善胎盘功能。烯丙雌醇能增强绒毛膜活性，促进内源性妊娠相关激素的分泌，从而促进胎盘功能的改善。

第三，降低前列腺素水平。烯丙雌醇可以与钙离子结合，提高子宫平滑肌兴奋性阈值，抑制前列腺素合成，从而抑制子宫收缩性，对早产起到预防作用。

第四，降低催产素水平。烯丙雌醇可增强滋养细胞活性，促进胎盘功能正常化，从而增加催产素酶的浓度，降低催产素水平。

第五，诱导PIBF形成。烯丙雌醇可于孕早期激活孕酮受体形成PIBF，可以诱导保护性不对称抗体产生，形成以Th2为主的保护性细胞免疫反应，能够抑制自然杀伤（NK）细胞的活性，从而创造出胚胎发育必须的TH2细胞因子环境，并使母胎之间的免疫反应从排斥转为保护。

烯丙雌醇的临床疗效

临床研究显示，烯丙雌醇具有很好的保胎作用，在先兆流产、复发性流产或习惯性流产以及先兆早产的治疗中显示出极佳的疗效，且越早使用，效果越好。

一项烯丙雌醇和孕酮治疗先兆流产196例的分析证实：烯丙雌醇组流产率明显减少，保胎成功率96.6%，明显优于常规黄体酮组的70.97%。

一项烯丙雌醇和黄体酮治疗复发性自然流产患者124例的研究表明：烯丙雌醇具有明显优于黄体酮的疗效，且排卵后立即使用保胎成功率最高，受孕两周、三周后使用的保胎成功率有所下降，进一步表明越早服用烯丙雌醇，保胎效果越好。

一项烯丙雌醇治疗习惯性流产的研究发现：随着既往流产次数的增多，烯丙雌醇治疗的保胎成功率随之下降，分别为76.2%、73.2%、63.2%和 63%，表明烯丙雌醇对复发性流产疗效较好，且随着流产次数的增加，保胎成功率呈现下降的趋势。

一项烯丙雌醇治疗先兆早产的研究发现：与单用盐酸利君托相比，联合烯丙雌醇用药的疗效更好，提示对于先兆早产患者，烯丙雌醇可以和宫缩抑制剂联合使用。

烯丙雌醇的安全性

烯丙雌醇是最安全的保胎药之一。45年来（1972-2017年）在多个国家的用药经验没有重大不良反应及安全事故报告，是能运用于临床的三种孕激素之一，且是国内CFDA唯一审批先兆早产适应证的孕激素。英国《马丁代尔药典》 明确指出：妊娠期应用烯丙雌醇不会导致胎儿畸形，连续长期使用无毒副作用。烯丙雌醇安全性试验证实：服用烯丙雌醇后，胎儿无雌胚雄性化现象，无染色体异常致畸作用。长期的追踪调查显示女婴青春期后阴道肿瘤未见增加。在对母亲的影响方面，烯丙雌醇无雌激素与雄激素效应，对下丘脑-垂体-肾上腺、性腺轴无抑制作用，不引起产程时间还有其他分娩异常，不引起重要脏器的损害。

烯丙雌醇的临床用药

【用法用量】

先兆流产，10mg Tid，持续5-7天或至症状消失后一周。

复发性流产，可以在明确怀孕后立即用药 ，10mg Bid 直至危象期后一个月，通常至妊娠12周。

先兆早产，剂量需要个体化，通常高于上述剂量，20mg-40mg/天。

针对早期先兆流产孕激素治疗，孕激素补充的适应证包括先兆流产、复发性流产史患者再次妊娠、促排卵周期妊娠以及其他助孕周期胚胎移植者，出现先兆流产症状时开始用药。对有孕激素治疗适应证者，通常用药至妊娠8-12周停药。推荐使用烯丙雌醇10mg Tid。

针对晚期先兆流产孕激素的应用，证据显示有晚期流产史或早产史的孕妇，预防性应用孕激素可以降低早产率。此外，在宫颈环扎术后，侵入性产前诊断术后、孕中期多胎妊娠减胎术后以及胎儿宫内治疗术后可酌情预防性使用孕激素。推荐使用烯丙雌醇20-40mg/天。

【不良反应】 

偶见体液潴留、恶心、头痛、肝功能损害

【禁忌】

严重肝功能障碍，DubinJohnson和Rotor综合征，既往妊娠患有妊高征或感染疱疹病毒者。

【注意事项】

本品可降低糖耐量，糖尿病孕妇应定期检测血糖水平。

【药代动力学】

口服吸收完全，2小时血药浓度达高峰，血浆清除半衰期16-18小时，70%在肝内代谢，30%以原型从肾排出，24-30小时完全排出。

专家点评

烯丙雌醇可以提高受精卵着床率，改善胎盘功能，降低催产素水平，诱导孕酮诱导封闭因子（PIBF），可用于先兆流产、复发性流产、先兆早产的治疗。与其他孕激素相比较，烯丙雌醇代谢具有口服吸收完全，半衰期长，服用量少，代谢产物少，副作用相对较少等优点，且用药方便，疗效确切，价格低廉。