拨云见日：脂质体阿霉素（多美素）治疗卵巢癌的中国数据--第十四次中华医学会妇产科学学术年会石药声音

【编者按】2019年11月1日，在中华医学会妇产科学分会第十四次全国妇产科学学术会议上，曹冬焱教授、谢幸教授、沈铿教授分别以《盐酸多柔比星脂质体注射液（多美素^®）治疗复发及难治性卵巢癌单臂、开放、多中心临床研究》、《白蛋白紫杉醇在卵巢癌领域的应用进展》和《复发性卵巢癌的手术治疗》为题进行报告，对脂质体阿霉素治疗卵巢癌的中国数据、白蛋白结合型紫杉醇治疗卵巢癌以及PET/CT引导的卵巢癌再次肿瘤细胞减灭术的研究进展进行相关论述。

【CSOG年会：中国首项PLD中期数据亮相，单药治疗复发及难治性卵巢癌疗效显著】

背景

卵巢癌是女性生殖道恶性程度最高的肿瘤，具有晚期病例多、总体存活率差的特点，耐药复发性卵巢癌更是难中之难，目前各指南中没有一线临床治疗方案。阿霉素虽然是临床上常用的临床类抗肿瘤药，但具有较严重副反应，而通过脂质体包裹阿霉素（脂质体阿霉素）能有效加强抗癌活性，减少阿霉素有毒复反应。因此，北京协和医院开展了盐酸多柔比星脂质体注射液（多美素^®）治疗复发及难治性卵巢癌单臂、开放、多中心临床研究。

方法

本项研究目前入组了84％为HGSC、95.6％以上为III-IV期的115例卵巢癌患者，研究方案为对一线治疗后复发和难治卵巢癌患者进行多美素^®治疗（40 mg/m2，i.v.，d1；28天为1个周期 ），连续治疗4~6周期，之后若肿瘤评估为CR或PR，可继续使用本方案做维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。通过主要疗效指标（无进展生存期）和次要疗效指标（总体生存期、客观缓解率、疾病控制率以及健康相关生活质量评价），来评价国产脂质体阿霉素（多美素^®）在初治铂类药物化疗后12个月内进展的卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的有效性和安全性。

结果

【入组情况】

入组的115例受试者中，新辅助化疗后行ICRS的患者占48.7％；R0者占43.5％，R1占40％，初治的化疗疗程数80％患者为6-9程，难治性卵巢癌患者占31.3%, 铂耐药型复发者占27％，铂敏感型复发者为41.7％，入组前平均CA125为183.9。

对于按照疗程来治疗的患者，总体客观缓解率达46.7%，疾病控制率在稳定期内无进展达81.5%。研究数据统计发现反应率影响因素主要是患者复发状态，而难治性卵巢癌在持续的再用药后副反应率越低。所有的能够达到完全缓解后再复发卵巢癌患者在多美素^®治疗后客观缓解率达51.2%，难治性且长期带瘤生存的卵巢癌患者的客观缓解率为24%。

复发状态与反应率的具体关系

无铂间期和更换其他方案的间隔期

本项研究中，多美素^®治疗复发及难治性卵巢癌治疗后能够达到无铂间期患者占50%左右，尤其对于6-12个月复发患者来说，无铂间期能够延长至12个月以上者达70.8%。

CA125的下降趋势

CA125下降可以作为卵巢癌疾病程度和治疗评估标准，但本项研究发现，大部分患者在第一个PLD化疗疗程后，CA125没有下降，甚至有升高趋势，通常需要到第3个疗程后，CA125才开始显著下降。

第一程CA125的下降与后续治疗反应率

虽然大部分病例CA125下降在第3疗程后，但对于第1疗程CA125即开始下降的患者，后期治疗效果更加显著，最终客观缓解率达66.7%，疾病控制率达89.7%。

药物副反应

本项研究中常见副反应包括白细胞下降、口腔溃疡、手足综合征、贫血和恶心；III级以上副反应包括手足综合征、口腔溃疡、骨髓抑制；但严重AE的总体发生率都很低，仅为1％－3％。

【专家点评】

曹冬焱教授：从以上研究中期数据可以得出三大结论：

1.大剂量单药化疗较联合化疗、化疗间隔长、生活质量影响小的药物对于铂耐药复发 / 铂难治型患者(缓解期<6个月) 更具优势。在ITT研究中，铂耐药和铂难治型卵巢癌患者的ORR达29.9%，且80.7% (耐药型) 和32.3% (难治型) 患者有机会延长无铂间期。

2.目前，OVA-301 试验对PLD 联合 trabectedi（Yondelis）治疗部分敏感复发者已初步得到了较好的评价结果。对于部分敏感复发型患者（6-12个月复发）来说，PLD的使用避免了短期内再次使用铂类为基础的化疗的困难（过敏反应和副反应的存在），且无铂化疗常常可以使患者有更多的时间从一线化疗的副反应中得到较充分的休息和缓解。而进一步对比PLD 联合trabectedin与PLD联合卡铂的临床试验正在进行中。

3.PLD特异性副反应主要有手足综合征与口腔溃疡，但3/4级毒性的发生率很低（仅为3％、2％），AEs的发生率随着药物剂量的增加与用药间隔的缩短有关；入组患者骨髓抑制总体较轻，3/4 级WBC减低 (2.0%)、贫血 (1.0%) 和PIT降低 (2.0%) ，但更多患者可在PLD治疗期间得到一定程度的恢复，以便在后续进行含铂化疗。从目前研究来看，PLD的使用对患者QOL无影响，而为期4周的化疗间隔更受患者欢迎。

对于铂耐药型复发和难治型卵巢癌患者，PLD单药治疗可能是较好的选择，其具有有效性良好、副反应低、生活质量高等优势。尤其是对于6个月以上复发、治疗前CA125水平低、第一疗程后即出现CA125下降的卵巢癌患者，PLD单药治疗效果较好。

【白蛋白紫杉醇在卵巢癌领域的应用进展】

我国卵巢癌发病率呈增加趋势，且中国妇女卵巢癌5年生存率较低，化疗仍然占据卵巢癌治疗的重要地位。1992年，FDA批准紫杉醇应用于卵巢癌的治疗，而白蛋白结合型紫杉醇特点是主动运输，靶向肿瘤，具有“三高一低”—高剂量，高肿瘤组织浓度，高疗效，以及“使用方便”—无需激素预处理，无需特殊输液装置，输注时间缩短至0.5h的特点。NCCN2019指南中推荐铂敏感、铂耐药复发卵巢癌使用白蛋白结合型紫杉醇单药治疗。

白蛋白结合型紫杉醇单药或联合用药方案用于铂敏感复发和铂耐药复发卵巢癌相关临床证据支持：

单药治疗铂敏感复发的卵巢癌患者的II期研究数据表明：基于RECIST／CA-125标准评估，白蛋白结合型紫杉醇单药治疗铂敏感复发的卵巢癌有效率为64%，患者中位PFS达8.5个月，随访18个月后，患者数量40例，7例死亡（疾病进展），所以未达中位OS。停止治疗原因中，毒性反应仅占4%。

单药治疗PFS和OS

联合卡铂治疗铂敏感复发卵巢癌或原发性腹膜癌的非随机、II期临床研究数据表明：白蛋白紫杉醇联合卡铂治疗铂敏感复发卵巢癌总有效率达79%，疾病控制率高达97%，患者PFS为13个月，OS为30个月。

白蛋白紫杉醇+卡铂的抗肿瘤疗效

白蛋白紫杉醇+卡铂患者生存获益情况

单药治疗铂耐药复发或难治性卵巢癌，输卵管癌和原发性腹膜癌的II期临床研究数据表明：白蛋白结合型紫杉醇单药治疗铂耐药复发或难治性卵巢癌后，患者平均ORR达23%，0-3个月复发的卵巢癌患者ORR达21%，3-6个月复发的卵巢癌患者ORR达29%；患者中位总生存期达17.4个月，中位无进展生存期达4.5个月，且未发现4级不良事件发生，因此，患者生存获益明显，且安全耐受。

白蛋白紫杉醇单药治疗患者生存获益情况

【专家点评】

谢幸教授：白蛋白紫杉醇的作用机制与传统紫杉醇不同，是能够主动运输，靶向肿瘤，有更确切的疗效，同时也更方便，无需预处理，而且仅需30分钟的滴注时间。所以，白蛋白结合型紫杉醇单药或联合用药方案可以用于铂敏感复发和铂耐药复发卵巢癌，能够为患者治疗带来生存获益。

【复发性卵巢癌的手术治疗——PET/CT引导下的卵巢癌再次肿瘤细胞减灭术】

卵巢癌首次规范化治疗后60%-70%的患者最终还会复发，而复发性卵巢癌的诊断和治疗是卵巢癌治疗中最为棘手的问题。目前观点认为，对于复发性卵巢癌的治疗目的一般是趋于保守性的，在选择复发性卵巢癌治疗方案的时候，对所选择方案的预期毒性作用及其对患者整个生活质量的影响都应该加以重点考虑。

PET/CT引导下的卵巢癌再次肿瘤细胞减灭术研究以探PET/CT引导肿瘤细胞减灭术对复发性卵巢癌手术彻底性的指导意义以及明确PET/CT引导肿瘤细胞减灭术的安全性和对患者预后的影响为目的。将206例患者分为PET/CT和非PET/CT组（USG、CT或MRI），从病灶切净情况、患者获益情况和影响预后的因素三个方面来分析手术安全性、PET/CT与手术探查的一致性和PET/CT相关因素与预后的关系。

其中PET/CT组患者病灶未切除干净41例，切除干净62例，患者中位PFS达20个月、OS达43个月；非PET/CT组患者病灶未切除干净63例，切除干净40例，患者中位PFS为9个月、OS为22个月，PET/CT组患者生存获益率有所提高。

PET/CT对卵巢癌再次肿瘤细胞减灭术具有明确病灶部位达到“精确手术”、选择合适进行再次手术的患者、切净率以及切净程度提高且参残余病灶数量减少的指导意义。

【专家点评】

沈铿教授：PET/CT引导的卵巢癌再次肿瘤细胞减灭术能够延长PFS和OS，进而使患者获益，但多因素分析COX中，PET/CT延长OS不显著。而铂类敏感性是影响OS最主要的因素，因此，PET/CT再次手术切净程度仅为次要因素。PET/CT要以明确定位病灶、达到精确手术的目的，但不能以牺牲手术安全为代价。

参考文献：略

【专家简介】