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美国当地时间10月12日,第75届美国生殖医学学会年会(ASRM)在美国费城拉开帷幕。一系列精彩的会前会课程针对ART和建立家庭相关的生殖高龄化、冷冻保存、伦理和法律问题,以及子宫内膜异位症的诊断和管理进行了交流与探讨。

 

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当地时间13日,ASRM华人专场以“如何优化辅助生殖技术:从实验室到临床”的会前课程亮相费城国际会议中心,该课程总结了影响IVF妊娠结果的因素,探讨改善IVF妊娠结果的实验室和临床方法以及基因组学技术在生殖健康领域的应用。吸引了众多来自世界各地的200余位专家学者一同探讨改善IVF妊娠结果等生殖健康领域的课题。北京大学第三医院李蓉教授与中山大学附属第一医院徐艳文教授共同主持专场,并同中信湘雅生殖与遗传专科医院林戈教授、康奈尔大学威尔医学院附属纽约皇后区医院冯怀亮教分别进行学术授课。


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精子DNA损伤是指在精子形成的过程中,生精细胞中的DNA出现化学物质和结构改变。造成精子DNA受损因素主要有DNA链的缺口修复失败、活性氧以及异常凋亡。林教授在讲座中详细介绍了四种常见检测DNA损伤的方法:精子染色体结构测定(SCSA)、TUNEL、精子染色质弥散(SCD)、Comet检测,并对其在样本选择、优缺点、可检测的DNA断裂类型等方面进行了对比。林教授指出,SCSA这项有着30年历史的技术,是检测DNA损伤最广泛使用的方法,它可以直接检测NDNA的断裂,并且冷冻和新鲜样本都能够适用。林教授表示,尽管当前有许多SDF的检测方法,但是目前对于检测SDF最佳的方法和恰当的阈值水平还未达成共识。Meta分析显示复发性流产与DNA损伤有着高度相关性,然而由于缺乏标准化的方法和高质量的临床研究,还没有足够的数据支持DNA完整性异常与生殖结果之间的一致关系。此外,林教授还讲道当前已有减少SDF或选择损伤较小的精子技术,但其价值还有待确认,患者可通过调整日常生活方式,如戒烟、戒酒来减少DNA的损伤。


Application and influence of artificial intelligence technology in ART field


林教授首先以一个实例展示了AI(人工智能)在辅助生殖领域的优越性。随后,带领大家重新回顾了AI的定义和历史,并指出AI可以大幅提高医生在诊断、检测和决策方面的时间和准确性。当前AI应用得最多的五个领域是市场营销、金融、医疗、银行、自动驾驶车辆,而在医疗领域中AI主要用于成像分析、利用机器学习发现生物标志物、临床结果预测、使用可穿戴设备健康状态预测、自动机器人手术。谈及AI在辅助生殖领域的应用时,林教授指出早在1995年发表刊物中就刊登了AI技术在精子检测分析中的应用,随后十年间随着深度学习的繁荣发展,AI技术逐步应用于胚胎的评估和选择。林教授详细列举了深度学习在卵母细胞的评估和选择方面的应用,林教授指出深度学习带来了AI的第三次繁荣,为我们日常生活和医疗保健做出了巨大的贡献。AI研究面临的挑战主要有两方面:一是缺少大量的高质量的数据,二是缺乏大规模随机对照试验。谈及未来的发展,林教授指出AI在ART方面具有诱人的前景,大量的数据处理、算法的改进和大规模的RCT有助于缩小研究与临床实践的差距。


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胚胎选择的新进展旨在使得试管婴儿的成功率最大化,缩短至妊娠时间,同时尽可能降低多胎妊娠的风险。徐教授指出,当前胚胎选择的策略分为有创型,如PGT-A(胚胎植入前非整倍体遗传学检测),和无创型,如胚胎形态、TLM、代谢和蛋白组学。随后,徐教授从DNA、RNA、蛋白和代谢物等方面详细分析了PGT-A、mtDNA、cfDNA、转录组、miRNomes、蛋白质组、分泌蛋白质组、代谢组学、靶向代谢组学、TLM等多种技术在胚胎选择中的应用、优劣势和成功率。并指出PGT-A仍然是选择胚胎最可靠的方法。大多数潜在的生物标记物需在可靠性和可重复性方面进行改善。最后,徐教授表示尽管TLM是一种很有前途的无创方法,但目前还没有通用的算法,其形态动力学参数还不能代替PGT-A。TLM和生物标志物的结合技术为新标志物的检测和验证提供了新的思路。


The timing of blastocyst transplantation


徐艳文教授从囊胚的形态和整倍性,冷冻策略对妊娠结果的影响,延迟囊胚移植的策略等三方面带来了题为“囊胚移植的时机”的精彩讲座。徐教授指出,根据形态对956个囊胚进行的染色体综合筛查结果显示囊胚的形态与染色体的状态呈弱相关。卵母细胞的胞质不成熟,卵裂球中的染色体异常、非最优培养条件等都可能导致囊胚延迟到第六天才形成。新鲜周期选择性D5和D6囊胚移植的研究中,D6移植显著降低囊胚的植入率,D6形成的囊胚非整倍体率显著高于D5的囊胚,但文献报道D6的整倍体囊胚植入率仍低于D5的整倍体囊胚移植。而该研究未进行患者年龄分层,年龄分层后的小样本研究表明,结果可能不同。在探讨选择性冷冻囊胚移植的风险与受益时,新鲜和冷冻周期的囊胚移植的RCT研究结果显示冻胚移植在总活产率、每位妇女的临床妊娠率、胚胎植入率、持续妊娠率都显著高于鲜胚移植。徐教授指出如果是在新鲜周期里,D5无囊胚形成的情况下不建议D6的移植,第六天移植的负面影响明显,因此在第五天可以移植囊胚时尽可能在第五天移植;而在第五天没有可移植囊胚时可选择全胚冷冻,在全胚冷冻之前尽可能让胚胎发育到一定的阶段。徐教授还表示选择性冷冻囊胚移植对于多囊卵巢综合征患者、OHSS高危患者是更好的选择。一些研究显示当第五天或第六天仍无囊胚时,可以考虑推迟至第七天,第七天囊胚可能有一定的发育潜能。


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冯教授介绍道最新研究表明,高龄母亲对下一代的智商、学习能力和寿命有显著影响;越年轻的母亲生的孩子越健康。女性在24-34岁之间,生育能力和卵子质量以及妊娠率都处于最佳状态,27岁时,卵子质量和数量逐渐下降,生育风险逐渐增加。35岁后卵巢功能逐渐下降,胎儿发育迟缓和早产的风险也逐渐增加。因此,选择冻卵的最佳时期为女性24-34岁期间。根据临床经验和玻璃化的成功率,不同年龄段冻卵的数量也不同,年龄越大需要冷冻的卵子越多。冯教授建议患者能冷冻足够的卵子以增加受孕的机会,玻璃化是冷冻胚胎和卵子的最佳技术。冷冻胚胎移植的成功率与玻璃化技术、玻璃试剂盒和设备呈正相关。在对比分析不同设备和介质的优劣势时,冯教授强调在实验室中必须考虑玻璃化介质的选择和设备的安全性和可靠性。


Are there optimal numbers of oocytes,spermatozoa and embryos in assisted reproduction?


冯教授回顾了影响妊娠率的主要临床因素和影响卵子和胚胎的因素,介绍了常见的卵巢刺激的药物,并分析了如何选择最佳的卵巢刺激方法来获取最佳的卵子。在探讨分析获卵数、卵子数量与出生率的关系,冯教授指出获卵数、卵子数量与出生率均呈现先增后降的趋势,因此平衡好卵子量和妊娠的关系对IVF患者至关重要,限制胚胎移植数量是减少多胎妊娠的关键。此外,冯教授讲道许多研究表明精子是影响胚胎质量和妊娠的重要因素,避免精子DNA损伤对于减少反复移植失败和提高活产率有着重要意义。1


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李教授首先回顾了各种免疫治疗的病理生理机制和药物风险,并指出免疫系统的不平衡被认为是无法解释原因的IVF不良结果和复发性流产的原因之一。在介绍IVF和复发性流产的治疗现状时,李教授指出免疫治疗可能是改善IVF、反复移植失败和复发性流产的治疗选择之一。当前支持免疫治疗的临床证据基础薄弱,难以在实践中应用,但是这并不意味着免疫调节治疗无效。李教授讲道这一领域的文献虽然面临着异质性、小范围研究和发表偏倚的挑战,且当前的临床依据不足以支持接受IVF患者或复发性流产患者采用免疫调节疗法,但这为未来IVF和复发性流产的免疫治疗指明了前进的方向。


Which decide ART success: embryos,endometrium, or immunoregulation?


在回顾辅助生殖技术(ART)的历史时,李教授讲道在过去30年里ART及其相关技术已经成为大多数发达国家治疗不孕症的主要手段。影响胚胎存活率的主要因素有染色体、内分泌、感染、免疫调节和环境,而染色体异常是早期妊娠丢失的主要原因。李教授指出,非整倍体的发生率在大龄女性中更高,且大龄女性的移植率、妊娠率和活产率更低。和卵巢、受精或是胚胎发育相比,子宫内膜的关注度相对较少。李教授表示,子宫内膜的厚度、形态、活动、灌注、组织学、容受性以及子宫内膜疾病都对ART的成功率有着显著影响,因此,李教授呼吁大家关注“子宫内膜”。最后,李教授从免疫-内分泌、免疫因素、吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)以及调节性T细胞等角度分析了免疫调节在ART中的作用。


【现场中外专家交流热烈】

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【会间交流】

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【会场掠影】

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DIP-CN-001147,2019/10/14