在预防感染方面的效果


一项对全球2007年1月1日至 2014年2月28 日之间发表的有关HPV疫苗（此期间上市的HPV疫苗为二价和四价HPV疫苗）的661篇文献、29篇学术论文和20篇报告的研究进行系统综述和Meta分析，这些纳入分析的研究是在9个高收入国家（美国、澳大利亚、英格兰、苏格兰、新西兰、瑞典、丹麦、加拿大和德国）进行的，代表了来自9个高收入国家的1.4亿人年的随访数据［1］。


不考虑疫苗接种率的情况下分析结果显示，HPV疫苗对16/18型感染的预防效果在小年龄组中高于大年龄组，在13~19岁的年轻女性中接种HPV疫苗后比接种前HPV16/18型感染减少了64%，HPV31/33/45型感染减少了28%，但对HPV31/33/45/52/58型和其他高危型别（除16/18型）的感染未观察到有统计学意义的减少；在20~24岁的大年龄女性中，接种HPV疫苗后比接种前HPV16/18型感染减少了31%，虽然没有统计学意义，但与接种率有明显的剂量反应关系，对HPV31/33/45/52/58型和其他高危型别（除16/18型）的感染未观察到有统计学意义的减少。


考虑疫苗接种率的情况下分析结果显示，不管接种率高低，都能观察到HPV16/18型感染的减少，但高疫苗接种率可降低更多感染和疾病发生的风险。在疫苗接种率≥50%的国家，在13~19岁的年轻女性中，接种HPV疫苗后比接种前 HPV16/18型感染减少了68%，HPV31/33/45型感染减少了28%，这表明存在交叉保护；在疫苗接种率<50%的国家，在13~19岁的年轻女性中 HPV16/18 型感染减少 50%，没有显示出交叉保护。


2017—2018年间发表的针对二价HPV疫苗上市后真实世界研究数据显示，与未接种疫苗者相比，HPV16/18型感染在完成3剂次免疫程序的苏格兰20~21岁女性中降低了89.1%，HPV31/33/45感染率降低了85.1%［2］。HPV16/18型感染在日本完成3剂次免疫程序的20~22 岁女性中降低了95.5%，HPV31/45/52 降低了71.9% ［3］。   


另一项对PubMed和Embase数据库中2007年1月1日至2016年2月29日之间发表的四价HPV疫苗上市后在真实世界应用文献的系统回顾分析结果显示，与同期未接种疫苗者相比，HPV6/11/16/18型的感染在澳大利亚18~24岁女性完成3剂免疫程序者中降低了86%，至少接种1剂者中降低了76%；在美国14~24岁女性至少接种1剂者中降低了89%；HPV16/18型的感染在澳大利亚≤25岁女性中下降了75%~80%，在20~29岁的美国女性中下降26%~56%；HPV6/11型的感染在澳大利亚≤25女性中下降了 75%~88%，在美国青少年和 20~29岁女性中分别下降 70%~80%、40%~50%；四价HPV疫苗对疫苗型别感染的预防效果在小年龄组中高于大年龄组［4］。


2018年，Feiring等［5］对挪威将四价HPV疫苗纳入免疫规划五年后的影响进行研究，结果显示，疫苗型（HPV6/11/16/18）和非疫苗型HPV患病率在免疫规划接种队列和非免疫规划接种队列均显著下降（疫苗型HPV感染率下降了81%，任一型HPV感染率下降了42%）。Steben等［6］分析了2006—2016年四价HPV疫苗对加拿大在校女孩（2007—2009年间接种）的保护效果，接种组疫苗型流行率比未接种组低（1.5%比11%）。V?nsk?等［7］对瑞典15~39岁女性进行了四价HPV疫苗的保护效果分析，该研究将2008年3—11月采集的筛查数据作为基线数据，将2012年9月至2013年3月的筛查数据作为疫苗引入后的数据，结果显示，引入四价HPV疫苗后，相对于引入之前，HPV的流行率降低了52%。


在预防生殖器疣方面的效果


对纳入6篇四价HPV疫苗的Meta 分析结果显示，在疫苗接种率≥50%的国家，在13~19岁的年轻女性中，接种HPV疫苗后比接种前肛门生殖器疣减少了61%；此外，在15~19岁男性、20~35岁男性以及20~39岁女性中，生殖器疣分别减少34%、18%、32%。在疫苗接种率<50%的国家，在15~19岁的年轻女性中肛门生殖器疣减少14%，没有显示出群体保护效应［1］。

 

对四价HPV疫苗上市后在真实世界应用十年的系统回顾分析结果显示，在疫苗接种率高的国家（如澳大利亚和丹麦），生殖器疣发病率显著下降，特别是小年龄组中下降最明显，澳大利亚在接种疫苗后4年，生殖器疣发病率在10~19岁女性中下降85%~87%，在20~29岁女性中下降62%~67%；丹麦在接种疫苗后5年，生殖器疣发病率在12~15岁女性中下降43%，在16~17岁女性中下降55%，在18~19岁女性中下降39%，在20~21岁女性中下降21%，在22~25岁女性中下降12%，在26~29岁女性中下降6%；在未接种疫苗的年轻男性中也观察到生殖器疣发病率的下降，表明接种四价HPV疫苗产生了群体保护效应；一般情况下，接种3剂疫苗对生殖器疣的保护效果最高，瑞典10~16岁女性在接种疫苗后4年，生殖器疣发病率在3、2和1剂次的接种者中分别下降82%、71%、69%［4］。


在预防子宫颈细胞学和组织学异常方面的效果


美国一项对2008—2012年18~39岁CIN2+病例的哨点监测数据分析显示，接种HPV疫苗（此期间美国上市的HPV疫苗为二价和四价HPV疫苗）可降低CIN2+发生率，18~20岁人群中所有监测点女性的CIN2+发生率都有持续大幅的显著下降，下降 范 围 从 俄勒 冈 州 的 82% 到 加 州 的 94%；21~29岁人群的CIN2+发生率在康涅狄格州和纽约州监测点显著下降（康涅狄格州下降23%，纽约州下降40%） ，但在俄勒冈州（12%），和加州（13%）略有上升，30~39岁人群的CIN2+发生率无显著变化［8］。


二价HPV疫苗上市后的研究结果显示，芬兰使用二价HPV疫苗十年后，与未接种女性相比，16~17岁接种女性任一HPV型别导致的CIN3+下降了66%［9］；苏格兰20岁女性子宫颈癌筛查结果显示，使用二价HPV 疫苗的人群 CIN3降低了59%［10］。


对四价HPV疫苗上市后在真实世界应用十年的系统回顾分析结果显示，澳大利亚四价HPV疫苗接种项目实施5年后，与未接种女性相比，维多利亚12~26岁接种女性的低度和高度子宫颈细胞学异常分别下降34%和47%，20~23岁组下降幅度最大（分别为47%和48%）；加拿大14~17岁疫苗接种者低度细胞学异常下降约20%~45%；丹麦进行的全国研究表明，12~20岁人群的细胞学不典型增生及更严重疾病下降约25%~60%［4］。

 

在每一项研究中，下降幅度最大的是接种了2~3剂疫苗的较年轻女性。对于CIN2/CIN3和CIS，在较年轻的女性中较高级别的病变发生率呈现出最大幅度下降［4］。


瑞典一项分别随访2.6年和5.1年的研究发现，与未接种者和部分接种者相比，疫苗接种时<17岁的全程接种女性cin2+和cin3+分别下降75%和84%；而在20~29岁接种人群中，分别下降22%和25%；丹麦的一项全国分析发现，与未接种女性相比，在年龄最小的疫苗接种人群中cin2+和cin3+分别下降73%和80%，在年龄最大的疫苗接种人群中（1989—1990年出生）分别下降12%和22%；


澳大利亚维多利亚地区也发现相似的年龄相关下降，与未接种女性相比，接种≥1剂的12~26岁女性（平均接种年龄21~22岁，平均随访<3年）cin2、cin3、cis在较年轻人群和较大人群中分别下降39%和5%；


澳大利亚昆士兰州随访2年的研究发现，与未接种女性相比，接种3剂次的15~18岁女性CIN2+、CIS发生下降57%，而23~27岁女性下降5%；美国接种平均年龄为22岁且接种≥1剂疫苗的女性中，与未接种女性相比，HPV16/18相关CIN3/CISCIN2+分别下降45%和72%。


加拿大一项研究发现，与疫苗前时代相比，在HPV疫苗接种项目实施后筛查过的15~17岁女性中CIN2+下降69%，但在18~22岁女性中（非疫苗接种对象）CIN2+下降<6%。


2018 年Steben等［6］分析了2006—2016年四价HPV疫苗对加拿大在校女孩（2007—2009年间接种）的保护效果，结果显示，CIN2+的发病率下降了86%。


九价疫苗上市后的时间尚短，目前缺乏九价HPV疫苗上市后在真实世界中应用的效果。现在已有的对二价和四价HPV苗上市后的效果监测的长期随访仍需要继续进行。


HPV疫苗接种的免疫持久性和长期保护效果


截至目前，三种HPV疫苗均表现出较好的免疫持久性和长期保护效果。


通过对按标准接种程序完成接种的对象进行长期观察发现，接种二价HPV疫苗的对象在接种后24个月至9.4年随访时 HPV16/18 抗体均为阳性，未发生 HPV16/ 18相关的 CIN1+和 CIN2+病变［11，12‐15］。芬兰一项对16~17岁女性长达12年的随访研究显示，接种二价疫苗12年HPV16/ 18型抗体阳性率仍＞90%［16］。


接种四价HPV疫苗的对象在接种后48个月至10年进行的长期随访结果显示，89%~96%的对象在10年随访时疫苗相关血清抗体阳性，没有HPV6/11 /16/18 相关的病例发生［17］ 。北欧四国四价HPV疫苗接种后长达12年的随访研究未发现HPV16 /18相关CIN2+病例，疫苗接种后≥10年，疫苗效果仍>90%［18］ 。

    

接种九价HPV疫苗的对象在接种后5年时的抗体阳转率在16~26岁的人群中为77.5%~100%，9~15岁女性人群中为90%~99%［19-20］。16~26岁的女性在接种后7.6年（中位随访时间4.4年），9~15岁女性人群接种后6.4年（中位随访时间5.9年），均未发现疫苗型别相关高度上皮内瘤样病变的病例［19‐20］。


文章来源：《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》


参考文献

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