卵巢癌是世界范围内高致死性妇科恶性肿瘤之一,其中卵巢上皮性癌是最常见的类型,约占90%。卵巢上皮性癌多发生于绝经后女性,仅约3%~14%发生于育龄期女性,其中约50%为早期,预后较好。近年来,由于肿瘤治疗造成的生育力丧失日益受到关注,保留生育功能治疗(FST)日益成为早期卵巢上皮性癌治疗中的热点。FST既要彻底切除肿瘤组织,又要保留生育功能,还需考虑术后辅助治疗等对生育功能的影响,治疗抉择面临挑战与争议。FST需在全面评估不良预后风险的基础上谨慎进行。


如何对早期卵巢上皮性癌患者实施FST尚无统一意见。患者意愿、保留生育功能手术(FSS)安全性、术后辅助治疗对生育力的影响、妊娠对肿瘤预后的影响等均会影响治疗选择。本文对早期卵巢上皮性癌患者保留生育功能相关问题进行阐述。


1.早期卵巢上皮性癌行保留生育功能手术指征

目前,卵巢上皮性癌患者FST尚无统一意见。最初,卵巢上皮性癌FSS在FIGO ⅠA期非透明细胞性且分化良好的卵巢上皮性癌患者中进行尝试。2006年美国临床肿瘤学会(ASCO)发布了首个针对肿瘤患者的FST指南,该指南指出,尽管肿瘤患者FST存在争议,但在合理评估风险前提下或可行。2008年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指出,对于ⅠA期组织学为G1和G2级、非透明细胞癌患者可考虑行FSS。2013年ESMO在初治及复发卵巢上皮性癌临床指南中推荐,ⅠA 及ⅠC期G1和G2级预后较好的卵巢上皮性癌患者可行FSS,对于低分化癌或透明细胞癌患者则不推荐行FST。自2016年起NCCN指南已不再将病理类型和肿瘤分化程度作为FST的限制条件,指出所有病理类型的ⅠA和ⅠC期卵巢上皮性癌患者均可尝试保留生育功能的手术。2018年NCCN指南也推荐Ⅰ期卵巢上皮性癌可尝试保留生育功能。亦有研究正在尝试将卵巢上皮性癌FSS的适应证进一步扩大。


2014年中华医学会妇科肿瘤学分会发布了妇科恶性肿瘤保留生育功能临床诊治指南,该指南指出,对卵巢上皮性癌患者施行FSS需综合考虑患者年龄、病理类型、手术分期等谨慎抉择,需向患者及家属充分说明利弊与风险,在其知情同意下进行;指南还指出,施行卵巢癌FSS需具备的条件包括:有生育要求且年龄小于35岁;ⅠA期;高分化;对侧卵巢外观无异常,活检病理为阴性;腹腔细胞学检查阴性;“高危区域”探查及多点活检均阴性,其中“高危区域”应包括子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后淋巴结;有随诊条件。同时,该指南推荐此类患者在完成生育后可再行子宫及对侧附件切除术。


2.保留生育功能手术术前、术中评估及手术方式

NCCN指南指出,术前评估内容应包括体格检查和盆腹腔超声、CT、MRI等影像学检查以及胸部CT或X线、全血细胞计数、血生化、肝肾功能、CA125等肿瘤标志物、胃肠道检查以及家族史等。同时,还应考虑夫妇双方的生育能力,并对有卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤家族史者提供必要的遗传咨询。术中应对病变可能累及范围进行充分评估,明确子宫及对侧附件外观有无异常,并根据术中快速病理检查,了解卵巢肿瘤的病理类型。卵巢上皮性癌施行FSS决策需谨慎。治疗方案选择既要考虑患者意愿,更应重视全面评估相关风险,生育力保留应与良好的肿瘤预后达到最佳平衡,使患者及家属全面了解治疗风险与获益,并取得其知情同意。


早期卵巢癌手术的目的是切除肿瘤并进行充分分期,以期获得良好预后。NCCN指南指出,卵巢上皮性癌FSS范围应包括一侧附件切除或双侧附件切除及全面分期手术,ⅠA期可切除单侧附件,ⅠB期则应切除双侧附件。2018年韩国妇科肿瘤学会(KSJO)专家共识也指出,FSS手术范围应包括患侧附件切除和全面分期手术,可保留子宫及对侧附件。日本妇科肿瘤学会(JSGO)指南指出,FSS手术范围应包括患侧输卵管、卵巢和大网膜切除术及腹腔细胞学检查,并应将对侧卵巢活检、盆腔和腹主动脉旁淋巴结活检以及腹腔多部位活检作为分期手术的一部分。ESMO指南也认为,淋巴结切除术应作为全面分期手术的一部分。


目前卵巢上皮性癌FSS多为经腹手术。2018年FIGO癌症报告也指出,全面的经腹分期手术是卵巢癌治疗的重要部分,对于育龄期女性的盆腔肿块治疗,如考虑为恶性肿瘤可能性大,则推荐开腹手术。随着腹腔镜技术在妇科恶性肿瘤治疗中的应用日益广泛,腹腔镜手术在FST中的安全性也成为一热议话题,国内外亦有相关研究就腹腔镜手术在早期卵巢上皮性癌分期手术中的应用问题进行了探讨。基于对术中肿瘤破裂、穿孔及穿刺口转移等风险的考虑,目前多数指南尚不推荐早期卵巢上皮性癌腹腔镜分期手术。意大利的一项多中心研究就早期卵巢上皮性癌腹腔镜FSS的安全性进行了分析,研究共纳入65例行腹腔镜下FSS患者,结果表明,总生存率为95.4%,未复发率为84.6%。韩国一项研究对18例行腹腔镜分期手术的患者进行分析,1例患者发生复发。对于育龄期早期卵巢上皮性癌患者,腹腔镜分期手术可能是一种可行的选择,但其安全性和可行性尚需进一步研究。


3.保留生育功能手术术后辅助治疗及辅助生殖技术的应用

3.1    术后辅助治疗    NCCN指南指出,ⅠA或ⅠB期G1级患者术后可随诊,无需辅助化疗;ⅠA或ⅠB期G2级患者可随诊或给予卡铂/紫杉醇方案静脉化疗3~6个周期;ⅠA或ⅠB期G3级患者和ⅠC期患者应给予卡铂/紫杉醇方案静脉化疗3~6个周期。ESMO指南则指出,对于ⅠA和ⅠB期G2级患者术后也应给予辅助化疗。

对于FSS后化疗者,应尽量选择生殖毒性低、对卵巢功能影响小的药物。一项研究就化疗对FSS术后卵巢肿瘤患者卵巢功能的影响进行了探讨,研究结果表明,在卵巢上皮性癌患者中,化疗暴露与生育力下降无明显关联,FST后早发性卵巢功能不全发生率较低。


3.2    辅助生殖技术的应用    部分FST后卵巢上皮性癌患者需接受生殖内分泌治疗以辅助受孕,主要包括冷冻技术(胚胎冷冻技术、卵母细胞冷冻技术、卵巢冷冻技术)、使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)等药物抑制卵巢功能以保护卵巢、治疗薄型子宫内膜、卵巢移位等方法。


1996年首次报道了胚胎冷冻技术应用于保留生育功能的肿瘤患者,在接受化疗前,通过体外受精获得胚胎,冷冻保存用于后续妊娠。目前,胚胎冷冻技术已成为保留生育功能肿瘤患者常用的辅助生殖技术,其促排卵过程是否会影响卵巢癌复发也日益受到关注。目前,常用的刺激卵泡发育药物主要有FSH、LH、尿促性素(hMG)、氯米芬等。美国一项多中心回顾性研究表明,使用氯米芬或促性腺激素进行促排卵治疗不会增加卵巢恶性肿瘤的发生风险;但可能促进某些激素敏感型肿瘤的生长。人体卵巢组织冷冻及再植入技术于2004年首次成功获得活产,开启了保留生育功能肿瘤患者生殖内分泌治疗的新篇章。有研究表明,在化疗期间应用GnRH-a保护卵巢功能者化疗后妊娠率较高,且可降低化疗后闭经的发生率。也有研究指出,无论是否使用GnRH-a,化疗后患者卵巢功能均有所减退,且程度相近。也有学者认为此类药物可能影响肿瘤细胞的凋亡而降低化疗效果。辅助生殖技术在卵巢上皮性癌保留生育功能患者中的应用指征、应用时机及复发风险等问题仍需进一步研究。


4.保留生育功能手术术后妊娠结局

目前各研究报道的早期卵巢上皮性癌FSS后妊娠率及活产率结果不一。Ceppi等研究表明,无论是否接受术后辅助化疗,卵巢上皮性癌FST后均可获得较高的妊娠率,在86例患者中共发生137次妊娠,活产率达70%以上,其中接受术后辅助化疗者活产率为75%,未接受术后辅助化疗者为78.4%。在一项纳入了52例卵巢上皮性癌行FSS患者的研究中,有34例患者试孕,28例(82.4%)成功妊娠并分娩。另有一项研究报道了65例接受腹腔镜下FSS的患者,其总体妊娠率为64.8%,自然妊娠率为60%。


5.保留生育功能手术预后

FSS的最终目标是生育。目前关于卵巢上皮性癌保留生育功能术后最佳妊娠时机仍存在争议。术后尽早妊娠是否增加复发风险、延迟妊娠对妊娠结局是否存在负面影响、生育后是否有必要再行根治性手术等问题尚无国际共识。

已有多项研究表明,早期卵巢上皮性癌FST不影响其预后。意大利一项研究对接受FSS与接受根治性全面分期手术的早期卵巢上皮性癌患者进行了比较,结果表明,总体上,FSS不影响其无病生存期(DFS)和总生存期(OS),多因素分析表明肿瘤分期是影响DFS的唯一因素。另一项研究则表明,FSS不影响早期卵巢上皮性癌患者无复发间期(RFI)及肿瘤特异性生存。国内一项研究也显示,总体上FSS不影响DFS和肿瘤特异性生存,而G3级肿瘤和透明细胞癌是影响预后的独立危险因素。Bentivegna等对4项相关研究共545例患者进行荟萃分析显示,早期卵巢上皮性癌患者FSS后复发率约为12%,中位复发时间为21个月。就复发模式而言,对侧或残余卵巢复发者预后较好,此类患者挽救性治疗或无病生存率约为82.1%,而其他复发模式仅为19.2%。美国一项研究表明,FSS不增加早期卵巢上皮性癌患者死亡风险,10年生存率约为88.5%;即使透明细胞癌、G3级或ⅠC期患者,其10年生存率也可达80.5%。 


6.结语

目前,FST仍是育龄期卵巢上皮性癌患者治疗中的热议话题。现有研究多表明,早期卵巢上皮性癌行FSS安全可行且妊娠结局较好,但目前FST争议之处良多,亟需进一步研究。


(参考文献略)