《2017 NCCN外阴鳞癌临床实践指南（第一版）》解读

近日，美国国立综合癌症网络（NCCN）更新了《2017 NCCN外阴鳞癌临床实践指南（第一版）》，现对该指南进行简要解读。

新版指南主要更新内容为：（1）总结了X线、MRI及CT等影像学检查的应用原则。（2）指南明确指出治疗外阴鳞癌采用的放疗为外照射放疗。（3）指南新增了讨论部分。

1分期

指南采用了外阴癌的FIGO 2009分期（见表1）及美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期（见表2）。

为了方便理解TNM分期，现根据原版TNM分期介绍如下，注意原版TNM分期与指南介绍的TNM分期有细微差别。（1）T指原发肿瘤，从T0~T4。T0：无肿瘤病灶；Tis：原位癌；T1：肿瘤局限于外阴或外阴和会阴，病灶直径≤2 cm；T1a：肿瘤局限于外阴或外阴和会阴，病灶直径≤2 cm，间质浸润深度≤1.0 mm；T1b：肿瘤局限于外阴或外阴和会阴，病灶直径≤2 cm，间质浸润深度>1.0mm；T2：肿瘤局限于外阴或外阴和会阴，病灶直径>2 cm；T3：任何肿瘤大小，肿瘤扩散至下尿道和（或）阴道或肛门；T4：肿瘤扩散到上尿道、膀胱黏膜、直肠黏膜或固定于耻骨。（2）N指淋巴结状态。N0：无淋巴结转移；N1：单侧淋巴结转移；N2：双侧淋巴结转移。（3）M指远处转移。M0：无远处转移；M1：有远处转移。

2初始治疗

对于外阴鳞癌患者，术前需进行全面的病史采集及体格检查，推荐的辅助检查包括血常规、病灶活检、病理诊断、肝肾功能检查、麻醉下的膀胱镜检查及直肠镜检查。

影像学检查可用于判断肿瘤浸润范围或制定治疗方案，可行生殖道HPV检测。另外，建议患者戒烟及提供必要的咨询干预。

对于外阴鳞癌，治疗前可根据临床分期大致分为以下3种情况：（1）早期肿瘤，即T1期和小病灶的T2期（指肿瘤直径≤4 cm，无尿道、阴道或肛门的侵犯）。（2）局部晚期肿瘤，即大病灶的T2期（指肿瘤直径>4 cm）和T3期（指肿瘤侵犯尿道、阴道或肛门）。（3）肿瘤转移超出盆腔，即任何期别的T、任何期别的N和超出盆腔的M1期病变。

早期肿瘤以手术为主，局部晚期肿瘤采用手术结合放疗，转移病例可姑息、对症及支持治疗。

2.1    早期肿瘤（T1期和小病灶的T2期）    

先行病灶活检，若病变浸润深度≤1 mm，行局部扩大切除术（widelocal excision），如术后病理证实病灶浸润深度≤1 mm，术后随访即可。病灶浸润深度>1mm，根据病灶位置决定术式：（1）单侧病变（病灶距外阴中线≥2 cm），行局部广泛切除术（local radical excision）或改良广泛外阴切除术（modified radicalvulvectomy）+单侧腹股沟淋巴结评估（前哨淋巴结活检术或单侧腹股沟/股淋巴结切除术）。（2）中线部位病变（前部或后部），行局部广泛切除术或改良广泛外阴切除术+双侧腹股沟/股淋巴结评估（前哨淋巴结活检术或双侧腹股沟/股淋巴结切除术），术后均根据原发灶及淋巴结的病理结果决定辅助治疗。

2.2    早期肿瘤手术后的辅助治疗    

早期外阴癌的术后处理需同时根据原发灶及淋巴结的状态而定。

对于原发灶而言，初始治疗后的高危因素包括手术切缘阳性、淋巴脉管间隙浸润、切缘邻近肿瘤（切缘到肿瘤距离<8 mm）、肿瘤大小、浸润深度、浸润方式（放射性或弥漫性），其中手术切缘阳性是外阴鳞癌术后复发的重要预测因素。若手术切缘阴性，术后可随访或根据有无其他高危因素行辅助外照射放疗；若手术切缘阳性，可考虑再次手术切除至切缘阴性，术后随访或根据有无其他高危因素行辅助外照射放疗。切缘阳性无法再次手术切除（非盆腔器官廓清术）或再次手术切缘仍为阳性者，需辅助外照射放疗。

对于淋巴结状态而言，可根据淋巴结评估结果指导术后放化疗，分为以下3种情况：（1）淋巴结阴性（前哨淋巴结或腹股沟/股淋巴结），术后可随访观察。（2）前哨淋巴结阳性，可考虑外照射放疗±同期化疗（放疗为1级证据），或行系统性腹股沟/股淋巴结切除术，术后外照射放疗±同期化疗（尤其适合≥2个前哨淋巴结阳性或单个淋巴结>2 mm的前哨淋巴结转移患者）（放疗为1级证据）。（3）腹股沟/股淋巴结切除术后发现淋巴结阳性，建议外照射放疗±同期化疗（放疗为1级证据）。

2.3    局部晚期肿瘤（大病灶的T2期和T3期）    

腹股沟淋巴结和外阴病灶分步处理。先做影像学检查：（1）如影像学检查未发现可疑淋巴结，先行腹股沟/股淋巴结切除术。若术后病理组织学检查结果为淋巴结转移阳性，行外阴原发灶/腹股沟区/盆腔外照射放疗＋同期化疗。若淋巴结转移阴性，则行外阴原发灶（±选择性覆盖腹股沟淋巴结区）的外照射放疗＋同期化疗。（2）如影像学检查发现可疑淋巴结（包括局限于盆腔的M1期淋巴结转移），则不行腹股沟/股淋巴结切除术，可考虑对增大的淋巴结进行细针穿刺活检，确认转移后行原发灶/腹股沟区/盆腔外照射放疗＋同期化疗。

2.4    肿瘤转移超出盆腔（任何期别的T、任何期别的N和超出盆腔的M1期病变）    

可考虑局部控制或姑息性外照射放疗和（或）化疗，或者采用最佳的支持治疗。

3治疗效果评估

原发灶及淋巴结区无残余病灶时，可考虑行瘤床的组织活检以便在病理学上确认完全缓解。病理结果阴性者定期随访复查；病理结果阳性者再行手术切除，切除术后能达到切缘阴性者随访复查，切缘仍阳性者可考虑辅加手术、外照射放疗和（或）全身系统治疗或最佳支持治疗。

临床上发现原发灶和（或）淋巴结区有残余病灶，可手术者则再次手术切除。术后切缘阴性者随访复查，切缘阳性者可考虑辅加手术、外照射放疗和（或）全身系统治疗或最佳支持治疗；无法再次手术者，可考虑辅加外照射放疗和（或）全身系统治疗或最佳支持治疗。

4影像学检查项目选择原则

4.1    初始评估    

建议行胸部X线检查，若结果异常，可行胸部CT平扫，推荐盆腔MRI检查辅助制定手术及放疗方案。对于T2期，大块病灶或怀疑转移者，推荐行全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔CT检查。

4.2    随访监测    

对于局部晚期和（或）淋巴结阳性患者，前2~3年可间隔6~12个月行胸部、腹部、盆腔CT检查。若怀疑复发或转移，可行全身PET-CT检查，再根据症状等临床表现考虑选择其他影像学检查项目。

4.3    确诊复发    

如果随访期间从未行全身PET-CT检查，可考虑该项目。推荐盆腔MRI检查以辅助未来治疗方案的制定。

5关于手术切缘

研究表明，外阴癌有较高的局部复发率。手术切缘状态为复发的重要预测因素。初次手术必须达到足够的手术切缘（1~2 cm）。对于初次手术切缘阳性或切缘邻近病灶（距肿瘤<8 mm）者，再次手术需保证更足够的安全切缘，不接受再次手术者也可直接行局部辅助放疗。若病灶累及尿道、肛门或阴道，切除过多组织可能会导致较多的并发症及影响患者生存质量时，即使手术切缘阳性或切缘邻近病灶，也不一定选择再次手术。决定是否再次手术也需结合淋巴结状态，若手术切缘阳性或切缘邻近病灶但患者合并腹股沟淋巴结转移，该类患者也有明确指征需要补充外照射放疗+同期化疗，就不需再次手术。

6手术分期原则

外阴鳞癌手术分期包括完整切除外阴原发灶（手术切缘距病灶至少1 cm），单或双侧腹股沟/股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。腹股沟/股淋巴结切除术的范围是上达腹股沟韧带，内近股三角，深达筛筋膜。淋巴结状态是决定患者生存期的最重要因素。

既往采用连续整块切除外阴肿瘤及双侧腹股沟/股淋巴结（术中切除腹股沟浅淋巴结及股深淋巴结），该术式并发症发生率较高。现行标准术式为外阴肿瘤及淋巴结分别采用不同的切口，即三切口术式。外阴原发肿瘤切除术式的选择根据原发灶的大小及浸润范围而定，包括局部广泛切除术和改良广泛外阴切除术。局部广泛切除和广泛外阴切除术只是切除面积的不同，切除深度类似，深部均需达泌尿生殖隔。目前，并无比较以上术式手术效果的前瞻性临床研究，已有的回顾性研究数据表明两种术式的复发率差异无统计学意义。

当外阴原发肿瘤直径<4 cm，距离外阴中线≥2 cm且临床检查腹股沟/股淋巴结阴性时，可行单侧腹股沟/股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。若外阴原发肿瘤距离外阴中线<2cm或跨越中线部位，推荐行双侧腹股沟/股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。ⅠA期患者因淋巴结转移率<1%，不推荐行淋巴结切除术。ⅠB~Ⅱ期患者淋巴结转移率>8%，推荐行腹股沟/股淋巴结切除术。单侧淋巴结切除术后病理阴性，对侧淋巴结转移率<3%。单侧淋巴结切除术后病理阳性者，可行对侧淋巴结切除或对侧腹股沟区放疗。单侧淋巴结切除术中发现任何增大或可疑转移的淋巴结，需行快速冰冻病理检查以确定淋巴结切除术的范围及单或双侧切除。新辅助放疗+以铂类为基础的同步增敏化疗可使局部晚期患者获益。若同步放化疗后病灶未达完全缓解，可对适合手术者行残余病灶切除。对于无法切除的大块腹股沟/股淋巴结病灶或外阴癌原发灶T3期的治疗方法尚未明确，可考虑以下治疗方案：（1）对大块淋巴结病灶行减瘤术，术后对双侧腹股沟区及外阴原发灶行以铂类为基础的同步放化疗。（2）仅对双侧腹股沟区及外阴原发灶行以铂类为基础的同步放化疗。

7腹股沟股区前哨淋巴结显像的应用原则 

单或双侧腹股沟/股淋巴结切除术其术后并发症发生率均较高，20%~40%的患者存在伤口并发症，30%~70%的患者有淋巴水肿。越来越多的证据表明，对部分外阴鳞癌患者而言，腹股沟股区前哨淋巴结活检术可代替系统性淋巴结切除术。前哨淋巴结活检术可在不遗漏淋巴结转移灶的同时降低术后并发症发生率。前瞻性研究已在外阴鳞癌患者中证实了前哨淋巴结活检术的可行性、安全性、准确性及腹股沟区低复发率。

前哨淋巴结活检术适用于临床及影像学检查均未发现腹股沟区淋巴结转移，直径＜4 cm的单发外阴病灶且既往无外阴手术史的患者。如考虑行前哨淋巴结活检，最好由有大量前哨淋巴结显像操作经验的术者（通常有更高的前哨淋巴结检出率）进行。同时，使用放射性胶体及染料可提高前哨淋巴结检出敏感度。最常用于外阴肿瘤注射的放射性胶体是99mTc，通常在外阴切除术及淋巴结切除术前2~4 h注射。术前的淋巴显像有助于前哨淋巴结的定位。最常用的染料是1%的异硫蓝。术前15~30min在肿瘤周围的2、5、7及10点方向皮内注入3~4 mL的染料。指南推荐在外阴癌切除术前行前哨淋巴结显像，以免影响外阴原发灶与腹股沟淋巴结间的淋巴交通网络。另外，异硫蓝染料仅在外阴原发灶相关的第1组淋巴结中短暂显示（如30~60min）。为了明确腹股沟淋巴结切除的位置及范围，推荐切除术前应用伽马探针在腹股沟/股淋巴结区探测注入的放射性胶体。若病灶同侧的前哨淋巴结阴性，则行系统性腹股沟/股淋巴结切除术。前哨淋巴结阳性的处理方法正在临床评估中，可能包括腹股沟/股淋巴结系统切除术和（或）转移腹股沟区的辅助放疗。若病灶同侧的前哨淋巴结阳性，需切除对侧腹股沟淋巴结和（或）辅助外照射放疗。

8放疗原则

肿瘤靶向放疗是指针对已知或可疑肿瘤侵犯部位的放疗。一般而言，肿瘤靶向外照射放疗（EBRT）的照射区域是外阴和（或）腹股沟/股淋巴结、髂外及髂内淋巴结区。后装放疗有时可用于治疗原发病灶。需结合临床检查及影像学结果以确保足够的肿瘤覆盖区域及合适的淋巴结靶区。放疗每周5次，每天1次进行。尽量避免治疗中断。合适的放射剂量至关重要，只要确保足够的放射剂量及完全覆盖肿瘤侵犯区域，可采用3D适型或适型调强放射治疗（IMRT）。剂量范围从辅助放疗的50.4Gy/1.8Gy到根治性放疗的59.4~64.8Gy/1.8Gy不等。在部分病例，大块淋巴结转移病灶可增加放疗剂量至70Gy。对于大块肿瘤患者，靶区设计需保证覆盖肿瘤周边组织。在少部分患者中，只需治疗表浅外阴病灶，可使用浅层电子束照射。一直以来，文献已报道了各种各样的放疗技术。近期一项国际性研究已提出了关于如何更好地规范放疗适应证及放疗技术的建议。绝大多数患者会出现程度不一的急性放疗副反应（如腹泻、膀胱刺激征、疲乏、皮肤黏膜反应），且可能随着同期化疗进一步加重。这些毒性反应必须积极处理（如局部皮肤护理、用药缓解症状），尽量避免或尽可能减少中断治疗。这些急性反应可在放疗结束后数周逐渐缓解。术后辅助治疗需尽快开始，最好在术后6~8周内。

9化疗

同期放化疗中化疗药物推荐顺铂单药、氟尿嘧啶（5-FU）+顺铂及5-FU+丝裂霉素C。晚期、复发及转移灶的化疗方案可选用顺铂单药、卡铂单药、顺铂/长春瑞滨、顺铂/紫杉醇、卡铂/紫杉醇（2B级证据）、紫杉醇单药（2B级证据）及埃罗替尼（erlotinib）（2B级证据）。

10随访

治疗后前2年每3~6个月随访1次，第3~5年每6~12个月随访1次，以后每年随访1次。建议行宫颈、阴道细胞学筛查以早期发现下生殖道上皮内病变。若症状或临床检查怀疑复发，需行影像学检查及实验室检查（血常规、血尿素氮、肌酐）。需进行关于可能的复发症状、外阴营养不良表现、定期自检、生活方式、肥胖、运动、戒烟、营养咨询、性健康、阴道扩张器及阴道润滑剂使用的健康宣教。

11复发的治疗

临床怀疑复发者，需行影像学检查了解转移灶情况，建议病理活检以确诊远处转移。复发分局部复发和远处转移，治疗可分为以下两种情况：（1）局限于外阴的临床复发。（2）淋巴结复发或远处转移。

11.1    局限于外阴的临床复发（淋巴结阴性）    

（1）无放疗史者，可选择：①根治性切除病灶+单或双侧腹股沟/股淋巴结切除术（既往未切除淋巴结者），若术后切缘、淋巴结病理和临床病灶均阴性，可随访观察；若切缘阳性，淋巴结病理及临床病灶均阴性，可再次手术切除，或外照射放疗±后装放疗±同期化疗（支持同期化疗的证据等级为2B级）；若切缘阴性，淋巴结阳性，术后行外照射放疗±同期化疗；若切缘及淋巴结均阳性，术后行外照射放疗±后装放疗±同期化疗±再次手术切除。②外照射放疗±后装放疗±同期化疗，若病变完全缓解则定期随访复查；若仍残留明显的外阴病灶，再行手术切除，术后定期复查。（2）有放疗史者，予手术切除复发灶，术后定期随访复查。

11.2    淋巴结复发或远处转移    

（1）孤立的淋巴结或盆腔复发：若既往未接受外照射放疗，适宜手术者可行阳性淋巴结切除，术后辅助外照射放疗±同期化疗，如阳性淋巴结较固定或复发灶较大不宜手术，则行外照射放疗±同期化疗；若既往有放疗史，对合适的病例可考虑手术切除，术后行全身化疗；或直接全身化疗；或姑息性/最佳支持治疗；或参与临床研究。（2）多发盆腔淋巴结转移或远处转移或既往曾接受盆腔放疗：推荐全身化疗或姑息性/最佳支持治疗或参与临床研究。

12几点说明

对于女性生殖系统肿瘤，原来NCCN仅有宫颈癌、卵巢癌和子宫肿瘤指南，2016年NCCN第1次公布了外阴癌指南。2016版指南相对来讲比较粗糙，如该指南只针对鳞癌，不包括腺癌、外阴黑色素瘤等，只有正文而没有讨论部分。2017版指南更多地是针对2016版指南进行完善，比如增加了讨论部分，而对诊治方法内容的改动很少。当然，这与外阴癌本身病例数少，难以开展大规模前瞻性随机对照研究有关。NCCN指南本身就以循证医学证据为依据，仅凭专家意见和共识注定了外阴癌指南每年的更新内容都不会太多。

2016版指南解读我们已发表于本刊2016年第5期，在该文末尾，我们结合本身的临床实践经验，讨论了不同病例的活检取材方法、外阴癌手术方式的演变和手术切口的选择、中线部位病灶的标准、局部晚期肿瘤外阴原发灶处理的不同意见、前哨淋巴结活检技术的应用等，这些意见目前仍然适用。

我们想再次强调的是保证足够的手术切缘的重要性。在保证治疗效果的前提下，尽量缩小手术范围、关注术后外阴的美观诚然是目前外阴癌手术治疗的趋势，但是，切除范围不够仍然是外阴癌局部复发的主要高危因素。在指南中，对于手术切缘的推荐是阴性切缘至少1 cm。然而，我们的经验是手术切缘距肿瘤边缘达2 cm以上才比较保险。在皮瓣移位等整形手术不再神秘的今天，我们的推荐是：除了原位癌，外阴浸润癌特别是肿瘤病灶直径超过4 cm者，手术切缘距肿瘤边缘最好能达到2~3 cm。

（2016-11-18收稿）

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2016年12期1193-1197页

作者：谢玲玲1，林荣春1，冯凤芝2，林仲秋1

作者单位： 1.中山大学孙逸仙纪念医院，广东 广州 510120；2.中国医学科学院北京协和医院，北京 100730

通讯作者：林仲秋，电子信箱：lin-zhongqiu@163.com