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国际多中心的研究已经显示尼拉帕利对铂敏感复发卵巢癌患者获益,无论BRCA是否突变近期PRIMA研究(ENGOT-OV26 / GOG-3012)公布的阳性结果更加证实了使用尼拉帕利作为一线维持治疗的方案,无论患者生物标志物状态如何,患者的无进展生存期都具有统计学意义上的显著改善。从目前的研究来看,尼拉帕利有望很快跻身卵巢癌的一线维持治疗指南。相信随着中国PRIME研究的深入,我们也可以进一步看到尼拉帕利是否能够为中国一线卵巢癌患者带来获益。此外,作为首个针对中国患者的PARPi一线维持治疗III期研究,由于方案设计的特殊性及地域性,该结果将会对中国一线维持使用PARPi治疗具有更大价值和意义,期待结果


卵巢癌具有发现晚、高复发、高死亡率等特点,是对女性健康威胁最大、致死率最高的妇科恶性肿瘤之一,手术联合化疗是主要治疗手段。回顾过去,自上世纪60年代开始,虽几经更迭,但化疗仍是其手术后治疗的主旋律。经治疗,大部分患者可取得临床完全缓解,但仍有高达70%的患者面临不断复发的噩梦,且随着疾病进展,大多数患者还会因为反复复发、复发间隔逐渐缩短,最终发展成为铂耐药、无有效治疗手段,身体和心灵饱受摧残。近年来,靶向药物PARP抑制剂的诞生,打破大家对卵巢癌诊治的传统认知,使卵巢癌维持治疗提上日程,让卵巢癌患者重燃生命希望。7月15日,针对尼拉帕利卵巢癌一线维持治疗的PRIMA研究(ENGOT-OV26 / GOG-3012)公布的阳性结果,卵巢癌靶向维持治疗再上新高度。


PARP抑制剂:划时代的卵巢癌治疗药物


自2014年开始,尼拉帕利、奥拉帕利等PARP抑制剂纷纷在铂敏感复发性卵巢癌维持治疗、BRCA突变的复发性卵巢癌维持治疗等领域获得FDA批准、NCCN推荐,同时逐步进入中国临床。多项三期多中心临床研究显示,PARP抑制剂维持治疗能够在铂敏感复发性卵巢癌、BRCA突变、HRD等类型患者获得满意疗效。NOVA研究证实了Niraparib维持治疗在铂敏感复发卵巢癌患者获益,无论BRCA是否突变。但对于初治卵巢癌患者的维持治疗,目前仅SOLO-1研究证实对于BRCA突变的患者获益,但我们都知道BRCA突变患者只占整体卵巢癌患者的15%-20%,绝大部分患者都是BRCA野生型患者,对于这部分初治卵巢癌患者,PARP抑制剂维持治疗是否有意义,亟需大量研究数据支持与验证。


因此,尼拉帕利在NOVA研究基础上开启了针对卵巢癌一线维持治疗获益的探索历程。而一线维持治疗是指卵巢癌初始手术和化疗后取得临床缓解的患者,通过维持治疗,延缓甚至终止卵巢癌复发。这是过去大家对卵巢癌生理病理发展的认识和传统治疗的巨大挑战,这一卵巢癌维持治疗新策略也必将为卵巢癌患者带来更多的获益。


PRIMA研究:无论生物标志物状态如何,尼拉帕利均能显著改善患者的无进展生存期


PRIMA研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、国际注册的三期临床研究,主要评估尼拉帕利对比安慰剂用于三期或四期卵巢癌患者的一线维持治疗的疗效。该研究通过PFS无进展生存期)评估尼拉帕利作为维持治疗的有效性。对铂类治疗有效的患者以2:1比例随机分配至尼拉帕利或安慰剂组。该研究包括了尼拉帕利的个体化使用方案,基线体重<77公斤或血小板计数<150 K/μL的患者接受起始剂量200mg/天进行治疗,其他患者接受300mg/天进行治疗。


PRIMA研究结果中对尼拉帕利一线维持治疗疗效的肯定,使它不再像以往的、其他的PARP抑制剂一样仅限于BRCAm等层面,而是无论生物标志物状态如何,尼拉帕利用于卵巢癌一线维持治疗,均能显著改善患者的无进展生存期。众所周知,PARP抑制剂的研发理念与BRCA1/2突变紧密相关,因此其疗效也肯定与BRCA1/2突变存有关联,所以很多研究设计大都基于BRCA1/2突变进行开展。然而,尽管OC患者中gBRCA1/2突变的发生率报道不一,但仍然有11%~15%,也就是说可能80%以上的患者为非BRCA突变患者,同时美国的数据也显示,根据目前的PARP抑制剂治疗标准,将近75%的BRCAwt患者存大巨大的维持治疗需求。PRIMA研究的出现再次证明了尼拉帕利不仅是用于所有复发性卵巢癌的维持治疗疗效显著,同时也将是第一个不论BRCA突变和HRD突变情况,都将使卵巢癌的一线维持治疗临床患者获益的PARP抑制剂。


PRIMA研究SGO会议新证据:为尼拉帕利个体化应用提供依据


今年的SGO会议上已经分享了PRIMA研究的中期盲态的安全性数据分析。在研究中,最初是按照2:1的比例,随机分配患者接受尼拉帕利起始剂量300 mg QD或安慰剂治疗。方案修改后,对于体重(wt)<77kg或血小板计数<15万/μL的患者,起始剂量修改为200mg QD,其他患者仍为300mg QD。研究中期前瞻性安全性数据显示,基于患者体重和血小板计数结果决定尼拉帕利给药起始剂量,治疗相关不良事件发生率明显降低,且起始剂量降低到200mg QD后,PFS与原本300mg QD相比未有明显变化,即疗效是相当的。也就是说,基于体重及血小板计数确定尼拉帕利给药起始剂量(200mg)时,患者的毒副反应发生率明显降低,对药物的耐受性明显改善。


从PRIMA到PRIME:独具“中国风”,为中国卵巢癌患者的一线治疗带来新希望


PRIME研究于2018年6月启动,用于评价尼拉帕利在一线含铂化疗有效的卵巢癌患者维持治疗的有效性和安全性。与在欧美进行的PRIMA研究设计类似,PRIME研究是在PRIMA研究的经验和基础上开展的针对中国患者的研究,而区别在于PRIME研究在随机化分层方面更缜密,不仅考虑到BRCA状态,还考虑到HRD状态;并且方案调整后,考虑到中国医生的手术情况,III期手术后R0的患者也可以入组。预计在2019年底,共有381例受试者进入PRIME研究中,预计在2021年底获得无进展生存时间PFS的最终分析。我们非常期待PRIME研究结果,能够为中国卵巢癌患者的一线治疗打开一扇新的窗户,让不幸罹患卵巢癌的中国患者拥有更多的希望



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