育龄妇女妊娠期抑郁症发病率接近10%，中低收入国家偏高，仅次于产后抑郁1, 2。但是仅有20％的患者得到充分的治疗3, 4。由于抑郁问题显著影响了一个女人的幸福感、人际关系以及生活质量，应该引起重视。未经治疗或治疗不充分的抑郁症同样会给其后代带来负面影响。系统性综述发现母亲孕期患抑郁症的孩子，其早产、儿童期情绪障碍，以及一些研究中显示的认知发育迟缓的发病率有所增加5, 6。产前抑郁也是发生产后抑郁的重要风险因素之一，与儿童发育问题息息相关6, 7。严重的抑郁状态会导致自杀，是首要的妇女致死原因8, 9。缺乏积极治疗会引发围产期自杀事件10。患病后的自我耻辱感、围产期心理健康宣教培训的匮乏、极少可使患者依从的基于循证医学的心理治疗，这些都给治疗带来了障碍11, 12, 13。患病妇女反馈来自专业或非专业渠道的妊娠期抗抑郁药物的信息彼此冲突，给药物选择带来了困难，也减少了治疗的依从性14, 15, 16, 17, 18, 19。此综述为妊娠妇女抑郁症的专业医疗管理提供了一些证据20。


如何识别妊娠期抑郁？

抑郁主要表现为情绪低落或对令人愉快的活动失去兴趣持续至少2周（框图1）。症状的持续时间有助区别于悲伤及短暂的应激。ICD-10(国际疾病分类修订第10章）中"情绪障碍"章节没有产前抑郁的诊断分类。然而，对于产后期（产后6周）有个独立的疾病分类代码。参照《精神障碍的诊断与统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第五版（DSM-5）,"围产期发作"指大部分抑郁发作出现在妊娠期或产后4周内22。框图2列举了孕期抑郁的危险因素，尽管女性没有这些危险因素也可能会患抑郁症。英国国家健康与临床优选研究所（NICE）推荐所有相关专业医疗机构对妊娠期妇女的各个阶段都要评估身体和心理健康23。NICE推荐的有助于诊断抑郁症的标准化工具包括：

一个包括2个问题的量表如下："在过去的一个月内，你是否常常情绪低落、沮丧或无望？"，以及"在过去的一个月内，你是否常常因对事物失去兴致而感到困扰？"（此妊娠期抑郁症的诊断工具的效度研究正在进行中）24, 25。


近期一项关于产前抑郁的有效性研究综述发现，包括10个问题的爱丁堡产后抑郁量表的敏感度和特异度范围分别为64%～100％及73%～100%，证实了可接受的有效性26, 27。


关于食欲、疲劳感或睡眠（如，患者健康调查问卷，PHQ9 ）问题的调查工具须谨慎诠释，相关障碍可能只是反映了怀孕的生理变化而非抑郁28。无论是否使用检测量表，均需要临床诊断性晤谈来确诊抑郁及识别需要处理的合并症。特别指出的是，临床医生应鉴别并治疗任何可以导致或加重抑郁症状的临床疾病，如甲状腺功能异常、铁缺乏症和孕期的恶心呕吐。


抑郁症可并发或伴随焦虑、强迫障碍、创伤及应激相关疾病等。对于患抑郁症的女性，专业医疗机构需要评估其是否存在轻度躁狂或躁狂的病史,因为单纯抑郁发作与双相情感障碍抑郁相的管理是不同的29。精神疾病、表现为精神病性抑郁或原发性精神障碍如精神分裂症都需要专业诊疗。


诸如家庭暴力、肥胖、吸烟及药物滥用同样与抑郁相关。这些问题需要得到解决以减少对后代的不良影响7, 30。NICE已经发布针对以上情况的评估和管理指南，包括妊娠期23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33。


如何治疗？


抑郁的治疗取决于疾病的严重程度，见NICE诊疗步骤中推荐的常见精神障碍的初级治疗34。图1提供了一个逐级诊疗体系的例子。框图3列举了抑郁程度分级建议。根据患者的疾病严重程度，治疗可以开始于任何一级步骤。NICE产前和产后精神卫生指南建议，所有患有抑郁的孕妇，无论疾病严重程度如何，都应接受医疗提供者的健康宣教，包括如何识别症状及对本人、孩子和家庭的长、短期影响23。临床医生应该了解抑郁症状的严重程度，评估患者倾向的治疗选择，共同决定处置策略。可能的情况下邀请合作伙伴和支持系统成员加入治疗讨论。

图1    妊娠期抑郁症诊疗步骤。SSRIs=选择性5-羟色胺再摄取抑制剂


哪种非药物治疗有效？


轻度抑郁症妇女可以从心理治疗中获益，如自我疏导，而轻至中度抑郁症患者可能受益于高强度的心理治疗方法，如认知行为治疗（CBT）或人际关系治疗36。初级和产前保健医疗人员需了解辖区内的转诊系统。应及时对抑郁进行评估，以免延迟治疗造成抑郁状态持续给胎儿带来危害。由于提供心理治疗的资源短缺使得就诊受限。训练同事及社区人员为围产期抑郁症患者提供低强度的心理治疗在发展中国家已经取得了效果22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39。对于围产期抑郁症患者，正在探索新颖的心理治疗模式，包括轻度症状的自我疏导和轻中度抑郁的电话人际关系治疗40, 41。


很少有专门针对抑郁症孕妇社会心理和心理学治疗效果的研究。对非孕妇女的高质量研究的系统性综述发现，面对面的限时心理疗法，如CBT和人际关系治疗对轻度抑郁和部分中度抑郁能起到和药物治疗一样的效果42, 43。同样，在产后妇女随机对照试验中显示，这些疗法较传统产后护理能更有效地减少抑郁症状44。对高收入国家妊娠孕妇进行的几个小型试验性研究显示， CBT和人际关系治疗可适度改善抑郁症状，但需要更大规模的研究对疗效的稳定性进行评估36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49。近期两个小型随机对照试验证实CBT可改善（抑郁产妇）幼儿预后49, 50。关于中低收入国家的荟萃分析及由训练有素的初级保健和社区卫生工作者在抑郁患者怀孕期间和产后进行心理干预的临床结果均显示了有效性7。一项Cochrane系统评估了光疗、针灸、按摩和补充ω-3 (6个随机对照试验）的治疗方法，但认为临床推广的证据不足51。


如何应用抗抑郁药物？


出于对胎儿安全的考虑，妊娠期药物治疗的准入标准较严格。然而，对于近期（或孕前）存在严重抑郁症的妇女（许多人孕前已经开始服用抗抑郁药），或是那些心理治疗无效或不想等待12周的治疗显效期时，抗抑郁药的使用是必要的23。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是用于妊娠期单纯抑郁症的一线药物，但如果曾有5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、丁氨苯丙酮、米氮平有效的用药史或SSRIs效果不佳也可继续上述药物治疗23。对一线药物治疗无效、合并多种精神疾患，或有双相情感障碍者，可能需要转诊到二级（专业）精神病诊所进行治疗。严重抑郁则需要住院治疗，尤其是存在强烈自杀观念、耐药或出现精神病临床特征的女性患者。


孕前未服用抗抑郁药物的抑郁症妇女

抗抑郁药物可应用于心理治疗无效或仍未显效及无法实施的中重度抑郁患者23。抗抑郁药物和心理疗法应尽可能联合应用，因为与任何一种单一治疗方法相比较，联合治疗都可以获得更高的缓解率和较低的复发率24, 52。中度和重度抑郁症患者的获益最大，开始药物治疗的2周内症状即可改善53, 54。对于之前没有服用过抗抑郁药物的女性来说，任何SSRIs都是首选，帕罗西汀除外，因其存在新生儿适应不良综合征（PNAS ）（框图4）及母亲出现药物戒断的潜在可能56,57。孕前服用过抗抑郁药物的妇女，其妊娠期的药物选择须考虑之前使用药物的疗效和耐受性。


有抑郁症既往史且持续服用抗抑郁药物的妇女

证据表明持续药物治疗可以预防抑郁症在孕期复发，尽管最大的预防保护作用是针对那些有重度或复发性抑郁的女性58, 59。由于没有明确的证据表明一种药物的安全性优于另一种，孕期或哺乳期不推荐更换抗抑郁药物（即使服用的是帕罗西汀），况且换掉现有有效的药物会增加复发风险。


妊娠期药物剂量

所有的抗抑郁药都应使用最低有效剂量。使用抗抑郁药的目标是彻底缓解抑郁症状。没有证据表明产前减少药物剂量可降低PNAS的发生率（见框图4）60。孕期药代动力学变化可能改变药物的代谢，这种影响是多变和不可预知的。因此，仅在低剂量症状复发或是高剂量毒副作用大的情况下更改剂量。哺乳期可服用SSRIs类药物，因为母乳中药物浓度低于母体的10%（小于子宫胎盘透过率的5~ 10倍）61。所以孕期抗抑郁药的选择与使用不必受到哺乳方式的影响，除非女性从未服用过抗抑郁药物，可以使用舍曲林治疗，因为舍曲林在母乳中的药物含量可能最小61, 62。


关于妊娠期抗抑郁药的应用有哪些建议？


应提醒（孕期抑郁症）妇女，任何治疗都是有风险的，不论是否使用药物，所有的抗抑郁药治疗方案和非药物治疗方式都应权衡利弊。抑郁症孕妇及其婴幼儿比背景人口可能有更高的贫困风险，这一点应在任何讨论抗抑郁治疗时都应考虑到5。安全相关数据来自于对变量的观察性研究。即使是最高质量的研究都不是完美的，所以重要的是要让患者知晓，在某种程度上抗抑郁药物的绝对安全性仍不确定63, 64。图2提供了临床医师可帮助患者权衡分析孕期抗抑郁治疗潜在利弊的途径。

图2    孕期妇女与专业医疗人员关于抗抑郁药物使用决策共识（基于近期一项随机对照试验评估结论）。Vigod等编201665


妊娠期抗抑郁药物疗效


母婴转归

截至目前，似乎服用抗抑郁药物的怀孕妇女与没有抑郁症的女性相比，自然流产的风险相似66, 67, 68。充分的研究统计数据显示，产前SSRIs类药物的使用没有增加死产或胎儿围产期死亡的风险69, 70。两个大样本研究发现，孕期罹患精神障碍的妇女应用SSRIs不会增加妊娠高血压风险，然而其中一个研究显示应用5-羟色胺-去甲肾上腺素摄取抑制剂后该风险轻度增加71, 72, 73。5-羟色胺能抗抑郁药可能会增加产后出血的风险，但在一项研究中妇女使用SSRIs类药物比未用药人群出血量仅略有增加（484 ml比398 ml）74, 75。


胎儿发育

婴儿相关的数据结果十分可靠，产前使用抗抑郁药似乎并没有增加重大先天畸形的风险。早期研究曾报道发生特定心脏缺陷的风险轻度增加（尤其是应用帕罗西汀）76，但随后更严谨的研究对此并不支持77, 78。相关的早产和低出生体重也曾观察到，但最近的一项荟萃分析发现影响并不大（孕周均差-0.45周，95％可信区间-0.64～ -0.25周；出生体重均差-74 g, 95%可信区间-117～-31 g）66, 79。新生儿持续肺动脉高压罕见（每1 000名活产儿中有1例），但却是新生儿致命的潜在风险。在孕期服用SSRIs药物时，绝对风险是每1 000个活产儿中有2或3例，虽然也进行了一项研究发现，风险增加归因于SSRIs类药物（相对于混杂因素）的可能性小80, 81。


研究发现PNAS与孕晚期使用大多数抗抑郁药物有关（框图4）。各研究报道不同症状的发生率为5%～85%82。PNAS通常为轻度、自限性；荟萃分析报告Apgar评分较非暴露婴儿低0.266。严重的并发症如新生儿惊厥罕见（发生率< 0.1%）35。没有已知的方法可以防止孕期使用抗抑郁药物引起的PNAS。降低剂量似乎并不降低发生PNAS的风险60。不推荐分娩前减少抗抑郁药剂量，因为这可能导致在母亲抑郁症复发风险最高的时候失去保护（产后早期）。针对胎儿和婴儿监护的指南各有不同，但通常包括PNAS的相关围产期监测23。简单的支持如建议定期喂养和安慰等措施通常就足够了。应鼓励父母皮肤接触婴儿以帮助调节体温。严重的中毒迹象罕见，可以采取更积极的治疗如抗惊厥、液体复苏、呼吸支持。


儿童发育

关注儿童远期发育的研究较少，由于孕期使用抗抑郁药的母婴影响、遗传易感性或产后母亲抑郁等环境因素的交互作用，进行此类研究分析困难83。小型的几个研究提示，动作和语言发育延迟与孕期使用SSRIs类药物和文拉法辛有关，但证据薄弱，临床意义不大84, 85, 86, 87, 88, 89, 90。一个同胞对照研究发现，孕期是否应用抗抑郁药对儿童18个月的内隐或外显精神病症状不相关，而孕期暴露于抗抑郁药物的儿童在3岁时焦虑症状增加91。早期病例对照研究表明，孕期暴露于抗抑郁药物与自闭症风险增加相关，但无论是大型随机队列研究还是对照队列研究，都未发现增加风险的证据92, 93。


长期转归预测？


估计有50％的抑郁症患者会再次发作，其中80％可发展为慢性或反复发作94。复发风险最高的是那些疾病程度严重，尤其是在治疗后症状未达到缓解的女性。如治疗初期抗抑郁药物即有效，维持治疗可以降低约50％的复发风险，对于严重疾患病例，持续心理和药物联合治疗则有更佳收益95。当前推荐的抑郁症治疗建议是初次发作后维持治疗至少6个月到1年，复杂及严重病例需维持更长的治疗时间95。一些证据显示，妇女在孕期或产后有抑郁症发作病史时，可能在激素变化的其他时段抑郁症复发，如更年期96。对妊娠期抑郁症患者长期随访是必需的，特别关注再孕和其他生殖生活事件，如更年期。


BMJ 2016;352:i1547 doi: 10.1136/bmj.i154