【专家简介】

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科妇科主任、妇科肿瘤多学科综合诊治团队首席专家、IGCS(国际妇癌学会)教育委员会委员、亚太地区理事候选人;美国SGO(妇癌学会)国际委员会委员;中国抗癌协会妇科肿瘤专委会候任主任委员;上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员;中华医学会妇科肿瘤专委会常委;中国临床肿瘤协会(CSCO)理事。


   


1、中国妇产科在线:吴教授,您好,长期以来,卵巢癌一线治疗的标准方案是肿瘤细胞减灭术+含铂化疗,虽然PARP抑制剂的出现可能将维持治疗也加入其中,但手术和化疗依然非常重要。请问吴教授,卵巢癌初始手术治疗近几年有哪些新的进展?


吴小华教授:卵巢癌初始治疗的进展分为两个部分,一是手术方面的进展,将理想细胞减灭术的标准调到R0,即“无肉眼可见病灶”,作为满意或理想或“optimal”细胞减灭术的标准,以往是达到R1标准,即“肉眼可见病灶小于1cm”。为了达到R0手术,一些术前评估的方法,如CT及磁共振影像评分、腔镜探查评分,术前评分是非常重要的部分,因为大多是卵巢癌就诊时已是晚期,手术是所有后续治疗的基石。


二是化疗方面的进展,虽然化疗本身进展不大,但在维持治疗方面有所突破。在2018年ESMO会议上公布的SOLO1结果非常令人振奋,一线化疗后持续服用PARP抑制剂奥拉帕利显著延长PFS达36个月,并有望进一步改善OS,虽然最后的结果尚未公布,但大家对此都有所期待。


关于卵巢癌首次治疗方案,先进行新辅助化疗还是直接进行手术,目前仍存在较大争议。因晚期卵巢癌转移灶可覆盖全盆腔,甚至延续到上腹部,该情况下手术切除达到R0较为困难。2010年至2015年间有两项欧洲的研究EORTC与CHORUS试验,研究结果均证明,对于IIIc期或IV期的晚期卵巢癌患者,新辅助化疗3个疗程后行中间细胞减灭术(IDS),再进行后续化疗,患者的5年生存率不亚于直接手术,并且直接手术围手术期的并发症更少,结论还显示,无论是直接手术还是间歇性手术,达到R0才能使患者有更好的预后。


2018年,在ASCO会议上报道的JCOG发表的一项研究也显示,对III期或IV期卵巢癌先使用新辅助化疗4个疗程,行中间型细胞减灭术后再行4个疗程的化疗,新辅助化疗并未达到预期的效果,其5年生存率低于直接手术组,并且对化疗不敏感的肿瘤如黏液性癌、透明细胞癌等,新辅助化疗更无意义。研究结论指出,对于晚期卵巢癌患者是否均需要进行新辅助化疗不能一概而论,应筛选合适的患者,如手术不能达到R0、R1或不能耐受手术者。


此外,今年的SG0会议上,美国癌症研究所展示了25000余例晚期卵巢癌患者直接进行手术与5000余例晚期卵巢癌患者行新辅助化疗的数据,结果证明,直接手术达到R0的预后最好,新辅助化疗且IDS没有达到R0的预后最差。即使新辅助化疗后IDS达到R0,也仅相当于直接手术的R1,其结论显示,新辅助化疗不及直接手术。


因此,对于新辅助化疗,我个人认为,在肿瘤细胞减灭术技术醇熟、熟练掌握上腹部手术技巧的医院,建议直接手术。


在晚期卵巢癌的手术治疗中还有另外一个关于是否进行淋巴结切除的争议。近期发表在新英格兰杂志上的LION实验结论显示,对于已完全切除肉眼可见病灶且术前和术中淋巴结未见异常的晚期卵巢癌患者,行盆腔和腹腔淋巴结清扫术与未行淋巴结清扫患者相比,总体或无进展生存期未见明显延长,且术后并发症发生率较高。


对于晚期卵巢癌,影像学及术中探查未见肿大、外观正常的淋巴结,是否切除是一个具有争议的问题。LION实验将新诊断为晚期卵巢癌(FIGO分期为IIB期至IV期)、已完全切除肉眼可见病灶且术前和术中淋巴结未见异常的患者进行随机分组,分别进行淋巴结清扫或不进行淋巴结清扫。结果显示,淋巴结切除组围手术期并发症更多,如术中出血、术后感染、淋巴囊肿等,其住院时间也明显增加。


虽然在这些“外观正常”的淋巴结中,有将近55%的淋巴结被证实存在镜下转移,但看似切除淋巴结可以解决隐性转移及镜下转移的措施,实际临床并未获得生存获益。


LION实验结果指出,晚期卵巢癌患者如果淋巴结在影像学及术中探查时都未肿大,可以不行淋巴结清除术。这是一个非常重要的提示,因为我国大多数妇产科医生都认为晚期卵巢癌手术中淋巴结有切除的必要,将卵巢癌淋巴结转移当做宫颈癌淋巴结转移一样对待,因为宫颈癌复发大部分是通过淋巴结转移。该研究为我国的临床工作者提供了重要的信息与依据,对于晚期卵巢癌,淋巴结没有肿大时,可以不行淋巴结切除术。


2、中国妇产科在线:在卵巢癌一线化疗方案中,近几年有哪些值得关注的变化呢?


吴小华教授:卵巢癌的化疗从上世纪80年代开始,首先是铂类的临床应用,即CAP方案(环磷酰胺、顺铂及阿霉素),到上世纪90年代,即进入了“黄金标准”时代,即TC方案(紫杉醇、卡铂),TC方案经过了很多前瞻性的临床III期研究证实,从90年代初到现在已经应用将近30年,这个金标准一直没有改变。


但是实际上,卵巢癌运用金标准方案进行治疗,PFS也只有15-17个月左右,大约90%的人5年内仍会复发,所以针对这种情况,其他方案如腹腔化疗、热灌注治疗、周疗等也相继出现,但是都没有提高PFS。上世纪初,靶向治疗逐渐开展,如血管靶向治疗药物贝伐珠单抗,可以使手术没有达到R0的患者,延长PFS 3.8个月。此外,还有如前面所说的PRAP抑制剂的应用,2018年ESMO报道的SOLO1奥拉帕利一线维持治疗的结果,PFS延长达36个月,复发风险降低70%。


这是前所未有的结果,一个令临床医生鼓舞的III期临床研究,为卵巢癌的治疗带来了突破性的进展。但目前奥拉帕利在一线治疗中的应用范围仍然有限,能够使患者最大化获益的是应用于携带g/sBRCA突变的患者。


3、中国妇产科在线:PARP抑制剂掀起卵巢癌维持治疗的新浪潮,请问您如何看待,是否应将PARP抑制剂的维持治疗纳入一线标准治疗方案,形成:手术+含铂化疗+PARP抑制剂(目前BRCAm)的标准方案?


吴小华教授:近30年,在卵巢癌的化学治疗方面,其5年生存率和PFS没有得到明显提高。但是根据SOLO1结果,奥拉帕利作为化疗后的维持治疗,可明显提高PFS并且降低复发风险,并且去年11月ESMO报道SOLO1结果后,美国FDA于12月批准了奥拉帕利用于卵巢癌一线维持治疗的适应症。所以,PARP抑制剂从铂类敏感复发性卵巢癌的二线维持治疗药物上升到一线维持治疗并且经过FDA批准,其临床效果值得肯定。


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