卵巢癌是一种临床治疗预后差，五年生存率较低的妇科恶性肿瘤，以往卵巢癌的治疗一般以手术和化疗为主，近年来，靶向药物的出现为卵巢癌的治疗提供了新的选择，维持治疗策略为患者带来更多的获益。2018年10月，尼拉帕利中国香港上市，在大陆的上市审批也已经被CFDA纳入优先审评。2019年1月19日，中国晚期卵巢癌维持治疗论坛暨首届CORE在云南昆明召开。会间，耶鲁大学的两位专家与中国优秀的6位妇瘤专家齐聚一堂，总结过去，展望未来，希望尼拉帕利这一药物能更好的应用于临床，服务患者。


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李清丽教授：以尼拉帕利为治疗药物所进行的基于III期临床试验NOVA研究，结果震撼人心。正由于这个试验，尼拉帕利先后获FDA批准上市、在中国香港获批上市，并且在中国大陆尼拉帕利也已经被CFDA纳入优先审批。目前来说，大部分中国医生的对尼拉帕利这个产品还不是很熟悉，我们先请两位耶鲁大学的教授来谈一谈尼拉帕利在美国的应用体会与心得，以及尼拉帕利和其他PARP抑制剂的区别。有请Elena Ratner教授和Dan-Arin Silasi教授。


Prof .Elena Ratner:我们参与了NOVA研究，众所周知，后来FDA已经正式批准了尼拉帕利，因此我们也把它应用到铂类药物化疗敏感的患者中，不管是第几次复发，只要仍然对铂类药物敏感就可以使用。NOVA研究入组的是复发患者，使用PARP抑制剂尼拉帕利对铂类药物敏感患者进行治疗。研究的结果让人印象深刻，它的组织和设计也非常好，亚组设计也很完善，其中根据生殖细胞是否携带BRCA基因突变，将患者分为了两组，即突变组和无突变组，还有同源重组缺陷阳性和阴性组。比起ARIEL研究的分组，我个人更欣赏NOVA研究的分组，ARIEL研究的终点设计和分组都不如NOVA研究清晰，因此NOVA研究反映的结果更有说服力。



研究结果非常喜人，在生殖细胞携带BRCA基因突变组患者中，尼拉帕利治疗的患者中位无进展生存期达到21个月，同源重组缺陷阳性，且BRCA野生型组患者的治疗，也带来了9个月的中位无进展生存期延长。所以在NOVA研究完成后，我们对使用铂类药物化疗的患者常规加用了PARP抑制剂维持治疗，直至癌症复发。尼拉帕利的治疗耐受性好，病人很少能感觉到副作用，唯一较明显的副作用是血小板减少，但可以通过调整剂量来避免。


基于绝大多数患者基线时的体重和铂类药物化疗用量，我们使用的治疗剂量是200mg/天，现在这已成为了我们的标准维持治疗方案，用于几乎所有的患者。



Prof.Dan-Arin Silasi:我们有幸在过去的四年多时间里给予我们的患者尼拉帕利的治疗。尼拉帕利最终获得美国食药监局的批准。我们对这个药物很熟悉，它副作用小，耐受性好。在FDA批准后，我们对300 mg口服剂量进行了深入研究，试验结果良好。



李清丽教授：谢谢两位Yale教授，提纲挈领的概括了尼拉帕利在美国的临床应用情况及实践体会。



李清丽教授：我们知道，对于PARPi来说，2018年是非常重要的一年，有非常多的PARP抑制剂的重要临床研究数据发表和精彩的学术交流，下面有请黄鹤和蒋葵教授，与我们分享一下。


黄鹤教授：尼拉帕利今年有很多重要的数据发表，我想谈一谈两个我比较感兴趣的研究，分别是2018 SGO会议上基于NOVA研究进行的RADAR分析以及2018ESMO大会上的以美国人群为观察对象、以200mg/d为起始剂量的回顾性队列研究。


SGO大会RADAR分析，所谓RADAR分析，全称“R.A.D.A.R. ：Rapid Adjustment of Dose to reduce Adverse Reactions”，通过回顾性分析NOVA研究的患者特征分析出导致严重不良事件发生的高危因素，从而快速干预，达到个体化最佳耐受剂量。其中发现两个因素对于治疗的中断起到关键性的作用：一是患者基线体重，另一个是基线血小板。RADAR分析表明，基线体重低于77Kg或基线血小板低于15万/μL，起始剂量推荐使用200mg QD，大多数给药中断和剂量减少的情况发生在尼拉帕利治疗的最初3个月。一旦患者达到其个体最大耐受剂量，尼拉帕利耐受性良好，并且剂量减少不影响疗效。


ESMO大会的以200mg QD为起始剂量队列的真实世界数据分析结果发现：在真实世界中，200mg QD为起始剂量的患者，血小板减少(3-4级)的发生率比NOVA的低16.9倍。真实世界中前3位不良反应（恶心、血小板减少及疲乏）的发生率也比NOVA研究中起始剂量300mg QD的发生率低2.5-4.5倍。同时进一步分析发现起始剂量从300mg QD减量至200mg QD后，PFS并未明显降低，即疗效一致。


两项研究，出发点不同，一个是临床试验的回顾性分析，一个是真实世界的数据，两者不约而同的指向了：200mgQD尼拉帕利起始剂量，患者安全性得到保证，同时疗效不受影响，中国患者可以借鉴。



李清丽教授：谢谢黄教授的分享，这两个研究为尼拉帕利的合理用药提供了一个参考范围，为临床安全用药提供了有力的数据支持。2018年关于PARP抑制剂的研究还有很多，下面我们有请大连医科大学附属二院蒋葵教授与大家分享一下。


蒋葵教授：下面我来分享两个关于复发性卵巢癌的，一个是铂敏感复发性卵巢癌的研究: 2018 IGCS上NOVA研究的长期安全性数据；另一个是关于三线复发卵巢癌的QUADRA研究，这个研究发表在2018 ESMO大会上。


IGCS上NOVA研究的长期安全性数据研究显示，gBRCAmut 患者采用尼拉帕利维持治疗时 PFS 长达 21.0 个月，比安慰剂延长近 4 倍；non-gBRCAmut 患者 PFS 9.3 个月，比安慰剂延长 2 倍多。从安全性方面来讲，尼拉帕利的不良反应与其他PARP抑制剂相似，主要是消化系统与血液系统相关不良反应。消化系统不良反应主要为恶心、呕吐等，一般患者能够耐受，若反应较重，临床可对症治疗，并能够长期使用。血液系统相关不良反应大多为1-2级不良反应。研究显示血小板下降主要发生在治疗第1个月内，无患者发生3-4级出血，之后患者可以耐受或者通过剂量调整 ，血小板下降明显好转。


ESMO上QUADRA研究：QUADRA研究入组对象为接受≥3线化疗的复发性卵巢癌患者：2018ESMO报道显示，对于 tBRCA突变铂耐药患者ORR33%（奥拉帕利ORR 30%；芦卡帕利ORR 25%）；对于 tBRCA 突变铂难治患者 ORR 19%（奥拉帕利 ORR 14%；芦卡帕利 ORR 0%），从目前结果来看，疗效还是不错的。另外，该研究中，尼拉帕利的不良反应与既往报道相似，一般在用药 3 个月内缓解，减低剂量后，毒性反应均可管理。


这两个试验 ，一方面通过长期随访数据验证了尼拉帕利的安全性通过临床对症处理或相关剂量调整是完全可以控制的。另一方面也提示了我们对于多线复发的卵巢癌患者，尼拉帕利同样具有临床应用价值，QUADRA研究会在2019年SGO会议上进一步报道安全性数据，值得期待。


李清丽教授：感谢两位专家的精彩发言，带我们重温了尼拉帕利在2018年的重要研究进展。正是这些研究结果，为临床用药提供指导方针，帮助大家更好的管理病人，使患者获益。目前尼拉帕利在香港已经上市，我们也期待内地尽快得到审批，惠及更多中国卵巢癌患者。



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