【2018年终盘点】卵巢储备功能低下的“治”与“防”

【编者按】365天穿指而过，2018年已走向尾声。今年的辅助生殖领域都有哪些学术进展和热点话题？是什么导致了卵巢储备功能低下？如何科学、正确管理和防治卵巢储备功能低下呢？值此岁末年初之际，妇产科在线就以上问题采访了我国辅助生殖领域的知名专家、北京大学第一医院薛晴教授。

1. 妇产科在线：薛教授，您好！感谢您接受妇产科在线的采访。2018年接近尾声，这一年里，在国内外的很多辅助生殖学术交流、研讨活动中，都看到了您的身影。请您盘点一下，辅助生殖领域在今年取得了哪些收获？有哪些学术进展和学术热点话题？

薛晴教授：目前为止，在辅助生殖领域还有许多问题没有找到很好的解决方法，因此，相关的研究热点很多。

一、卵子体外成熟技术

为不育患者实施IVF-ET治疗时，获取的卵子并非全部为成熟卵子，尤其是卵子成熟障碍（所有卵子均不能成熟）或者卵子成熟率低的患者，如高龄女性、卵巢功能衰退患者等，这些患者通过常规促排方案和培养技术不能获得足够的成熟卵子。因此，若能把不成熟的卵子在体外培养成熟，就可以提高这类患者的卵子成熟利用率，从而培养出更多的胚胎，为患者增加受孕机会。

未成熟卵子体外成熟培养（简称IVM）是试管婴儿领域的一项前沿技术，今年的科技部重大课题研究中也有关于IVM的研究项目。由于目前的临床上应用的一些IVM培养试剂效果并非尽如人意，若能够在这方面有所突破或进展，使IVM的临床应用得以进一步推广，相信对卵子成熟障碍（所有卵子均不能成熟）或者卵子成熟率低的患者的卵子利用率有重要意义。

二、单细胞检测技术的相关研究

近年来，乔杰院士在单细胞检测方面进行了很多研究。因为单细胞的DNA拷贝数比较低，而通过相关的单细胞测序技术，可以在非常有限的DNA拷贝数里，做多种检测，可从卵裂期、囊胚期一直到孕4-5个月甚至更晚，利用单细胞检测技术研究从胚胎早期到孕期的整个遗传学变化，如表观遗传学变化，包括一些因子的调控和修饰等。比如，今年在Nature Cell Biology上发表了人类着床前胚胎发育的单细胞多组学测序技术的目前研究成果，首次在单细胞分辨率，解析了人类着床前胚胎发育过程中DNA甲基化组和染色质状态组的重编程过程，以及染色质状态与DNA甲基化之间的相互关系等关键生物学特征。此技术在单细胞水平有效地区分整倍体和非整倍体细胞，在排除非整倍体细胞后、利用整倍体胚胎的单细胞数据，更为精准地反映人类着床前胚胎发育过程中表观基因组多层面的动态变化。我想这些研究为我们探究卵子和卵母细胞成熟、胚胎发育的过程等，提供了丰富的信息，也打开未来研究的一些新思路和新方法。

三、子宫内膜容受性

之前介绍的是关于“种子”方面相关研究热点，接下来说说母胎界面或子宫内膜的容受性。

胚胎能够着床种植成功，一方面是凭借胚胎的侵袭力，另一方面是靠子宫内膜接受胚胎的能力。一直以来关于这方面的研究有很多。今年的Nature上发表了一项研究结果，对胚胎移植成功和移植失败两组IVF-ET患者进行对比分析，发现很多影响因子，如人类白细胞抗原（HLA）、免疫方面的NK细胞和TNF等等。可见，关于母胎界面的研究方向和研究热点很多，同时治疗方法的相关研究也很多，如以干细胞灌注为主各种灌注治疗，还有免疫抑制治疗等方法。对于多次刮宫后宫腔粘连的患者，由于手术后内膜会很薄、治疗效果不好，干细胞移植修复子宫内膜的相关研究提示此治疗有很好的作用。近年来，干细胞研究在国内有很多热点，如单核干细胞、月经干细胞、脐带血干细胞、羊膜干细胞等等，不过目前国内对干细胞移植技术的管理也越来越严格，越来越规范，如果想要开展这方面的研究，需要先解决研究资质的相关问题。

另外，今年还推出了《低分子肝素防治自然流产中国专家共识（2018）》。低分子肝素(LMWH)主要对免疫性流产如抗磷脂综合征有效，共识中也指出LMWH用于防治自然流产的适应证主要是抗磷脂综合征(APS)、易栓症(PTS)、自身免疫性疾病(AID)等。依据病情，LMWH使用剂量有预防剂量和治疗剂量。对于不明原因的反复自然流产(URSA)、反复生化妊娠(RBP)和反复种植失败(RPF)患者使用LMWH能否改善妊娠结局尚缺乏依据，尚无足够的临床证据显示增加LMWH剂量能增加血β-人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平。对于合并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病等病程较长、有可能存在血管内皮损伤的反复自然流产(RSA)患者，可以适当应用LMWH，但疗效有待进一步临床验证。临床上应避免超适应证和超大剂量使用。对此，李大金教授和杨慧霞教授正在做一项关于免疫抑制剂——环孢素的研究，主要探究环孢素用于反复流产的有效性、胎儿风险等问题。

我们的目标或希望是通过多方面的努力，能够在获得更多更好的卵子和“种子”的同时，子宫内膜也可以经过多种手段拥有更好的容受性，从而提高妊娠率和活产率。

四、关于多囊卵巢综合征（PCOS）

1. 一线药物变化

今年国内外新推出了多个PCOS诊疗指南和专家共识，其药物使用观念有所改变，比如来曲唑，相关文献数据显示，来曲唑诱发排卵率高、活产率高，已经成为PCOS的一线促排卵药物。但是目前药物说明书仍然为off-label（未标志用法），所以在临床用药前，需要和患者做好沟通。另外，克罗米芬则暂时退居二线成为传统一线促排卵药物。

2. 拮抗剂使用

推荐需行IVF-ET的PCOS患者采用GnRH拮抗剂方案，可以降低OHSS的发生风险。

3. 体重管理

指南中对于肥胖病人的体重管理，提出了特别细节的要求，如饮食调整方法、运动的次数、时间、强度等，都标出很详细的指导。

2. 妇产科在线：“卵巢储备功能低下”的诊治和研究，一直以来是饱受辅助生殖领域关注的问题。目前，对于很多人来说，也已经不是一个陌生的词汇，请您谈谈卵巢储备功能低下的发病和诊治现状如何？

薛晴教授：

一、形势严峻

 “卵巢储备功能低下”一直是辅助生殖领域的难题。患者有年轻也有高龄。相对而言，高龄女性卵巢储备功能低下更为普遍。因为年龄是影响女性卵巢储备功能的重要因素，35岁以上女性的卵巢储备功能下降，生育能力也逐年下降。我国女性的平均绝经年龄在49岁左右，因此，高龄患者比如38岁甚至40岁以上患者的卵巢储备功能必然是下降的。而这类人群的治疗也最困难的，其一是因为此类患者的卵巢内存留窦卵泡数量下降，也就表示在辅助生殖促排卵过程中可以利用的卵泡数减少，其二是因为此类患者的卵母细胞质量下降，在卵泡发育减数分裂过程中发生错配概率增高，染色体非整倍体异常的发生率随着女性年龄的增加而增加。所以，高龄女性卵巢储备功能下降既是卵泡数的下降，也是卵泡质量的下降。

二、PGS胚胎筛选

研究认为，染色体异常是胚胎植入失败和流产的主要原因。胚胎植入前遗传学筛查（PGS）也称非整倍体筛选，属于第三代试管婴儿技术。在胚胎植入着床之前，通过PGS技术可以检查IVF体外受精或者ICSI单精子注射构建的胚胎的染色体是否正常，来提高胚胎植入的成功率，减少新生儿染色体相关疾病的患病率。国内的相关指南/规范推荐，父母双方的染色体正常，有以下指征者可以进行PGS胚胎筛选：

·不明原因反复胚胎种植失败（失败≥3次） 移植3次及以上或移植高评分卵裂期胚胎数4～6个或高评分囊胚数3个及以上均失败。

·不明原因反复自然流产（自然流产≥2次）2次以上自然流产，其中一次检查胚胎染色体异常，但夫妇双方染色体均正常。

·高龄孕妇(年龄≥38岁)  尤其是年龄≥38岁的孕妇，如果同时伴有卵巢储备功能低下，临床处理会比较困难，一般情况下，此类患者的培育囊胚经PGS胚胎筛选后，能获得很少甚至没有健康胚胎。

三、抓紧时间，坚持和信心很重要

在我国，对于年龄在38岁以下的年轻卵巢储备功能低下患者，即便 AMH值在0.5-0.6ng/ml 以下，仍然建议其抓紧时间和机会进行IVF-ET。临床经验显示，由于年轻患者距离真正的绝经年龄还有几年时间，即便一次取卵获得的卵子数目有限，但一般情况下只要能获得卵子并在体外培养形成胚胎，其发生基因错配的概率是很低的，通俗点儿说就是年轻患者只要有一个卵可以获得一个好“种子”，就可以拥有相对较大的怀孕几率。

而国外，对于AMH低于1或者0.7ng/ml以下的患者一般都会建议采用供卵进行IVF-ET，不会再为患者进行取卵。但目前我国大陆地区的卵源非常有限，多为进行试管婴儿夫妇遗留下的，且我国现在的律法还不允许健康人供卵。此外，国内的许多辅助生殖医学中心在年龄<38岁的卵巢储备功能低下患者进行IVF-ET方面有丰富的经验。因此，整体说来，对于相对年轻的卵巢储备功能低下患者，不要轻易放弃，坚持下去总会有成功的希望。

在我主治的患者中，有一个IVF-ET成功妊娠案例，患者约36-37岁，AMH为0.1ng/ml，先后取卵两次，每周期只能取到一个卵子，培养的两个胚胎一次移植成功，目前已经双胎妊娠6个月了。所以，我们不要轻易放弃这类患者，即便是AMH到了0.1ng/ml或者0.2ng/ml，但她们距离绝经还有几年时间，也许一两年，甚至三四年，虽然具体绝经的时间无法估计，但只要我们能够坚持就能收获可能，所以年轻的卵巢储备功能低下的患者要抓紧时间，尽快完成受孕，越早越好，因为年龄越大，成功率越低。

也有些患者的境遇令人深感遗憾。她们有些是来就诊时已经为绝经半年或一年以上了。有些就诊患者虽然为刚绝经，也许卵巢内还残存些许无法在B超下显示的原始卵泡，但可惜的是，目前尚无较好的卵泡取出技术，因为这种原始卵泡在体内不受外源性激素影响。前些年有一些关于绝经前卵巢组织取出后体外激活培养的热门研究，只是还未获得较好结果，这是一条很艰辛的道路。

四、诊治现状

1. 整体形势

由于卵巢储备功能低下者的生育能力低下，因此其自然受孕的概率低，尤其是FSH>20U/L者，自然受孕的机会<2%-5%。针对这种情况，一般建议其积极助孕。就单次妊娠率而言，IVF-ET是比较高的，大约为40%左右，只是周期较长，人工授精则在12%-20%左右。对于卵巢储备功能低下的患者，应该抓紧时间，尽可能选择妊娠率相对较高的技术，来帮助患者提高妊娠效率，这也是临床多会建议做试管婴儿的原因。

如果女方为单纯的临界状态的卵巢储备功能低下，双侧输卵管通畅，评估预计短时间（3个月到半年）内不会绝经，且男方精液正常，我觉得这样的夫妇还是有自然受孕机会的，虽然机会相对较低，但也可以尝试1-3个月的人工授精，如果没有成功，之后再去积极进行IVF-ET。

2. 改善卵巢功能的方法

目前在IVF-ET过程中，尚无较好的改善卵巢功能的方法。

口服激素类药物 一般认为，体内腺体分泌的激素会随着年龄增加而下降，比如雄激素、生长激素及其他相关的因子，而适量的雄激素和生长激素，有助于卵泡的生长发育。因此，高龄卵巢储备功能低下患者，可以补充这些激素，如口服DHEA（雄激素前体）。只是，现在越来越多的数据显示，口服此类药物并不能明显改善IVF-ET的妊娠结局。

皮下注射生长激素 相比国外，生长激素在国内的使用性价比很高。国内多家辅助生殖中心与澳大利亚等国外的辅助生殖中心数据显示，无糖尿病等生长激素使用禁忌症的高龄患者，小剂量长期应用（生长激素 2单位/日 皮下注射）能够改善获卵数和卵子质量，进而改善IVF-ET的妊娠结局，且该药的使用性价比高，一般一个半月约需要3瓶，总共花费约3000元左右。

口服抗氧化剂  高龄患者的细胞浆内线粒体功能下降，通常会选择一些抗氧化剂提高线粒体功能，改善获卵子质量，比如口服辅酶Q10。

卵子胞浆置换术  也叫“三亲试管婴儿”，是一种较为激进的方法。首先要取出的相对不成熟卵子，然后将患者卵细胞核和年轻、健康女性的卵细胞胞浆进行融合，获得新的、优质卵子，再继续体外培养，发育成熟后做单精子卵胞浆内注射，受精卵移植入患者宫腔内。

目前，卵子胞浆置换术并未在世界范围内获得全面开展，只是有一些英国、美国、日本等国家的研究团队正在尝试，在其他很多国家还不被法律所允许，我国大陆也还没有开始推广使用该项技术。301医院的姚元庆教授，正在尝试用自体皮下脂肪的干细胞与卵细胞做胞浆置换的试验。这些尝试从科学理论上来说是可行的，只是还未获得支持数据，整个研究过程也十分艰辛，但我们依然期待能够获得好的结果。

3.妇产科在线：在卵巢储备功能低下防治方面，您有什么好的推荐？

薛晴教授：卵巢储备功能低下所带来的主要问题是生育问题，因此建议每位女性应该适龄结婚，适龄生育。现代社会，很多人迫于学业、工作等因素，结婚、生育的年龄很晚，如果可以，还是建议大家在30岁左右完成个人的婚育问题，最晚不要超过35岁。

如何可以知道自身开始出现卵巢储备功能低下了呢？提前检查AMH、性激素六项或超声检测窦卵泡发育情况等，就目前而言并不现实。其实，最简单的方法是月经周期变化。绝大多数女性的月经周期为28-30天，虽然也有个体差异，有的女性比较长，有的比较短，但都有各自的周期规律。如果突然出现个人的月经周期缩短，比如28天缩短成24天，32天缩短成37天，这往往提示卵巢功能开始下降。

一般正常女性的绝经年龄如果是50岁，多在40岁时开始出现相对自己的月经周期的缩短。如果年轻、没有生育的女性一旦出现月经周期的缩短信号，建议医院就诊进行相关检查。一旦证实卵巢储备功能开始下降，就要尽快开始试孕，或者积极助孕治疗。

月经周期缩短的信号是女性可以自身感受到的。因为排卵决定月经周期，一般排卵后2周月经来潮，也就是说月经周期前期的卵泡生长速度决定了月经周期的长短。而卵泡的生长速度随年龄的增加而加快，月经周期也就随之逐渐缩短了。当然，偶尔一次月经周期缩短不能说明问题，如果是很规律的缩短3-4天或者更多，则提示卵巢功能开始下降，要抓紧时间生育了。

4.妇产科在线：根据目前的研究，主要有哪些因素影响了卵巢功能，导致了卵巢储备功能低下？

薛晴教授：影响因素主要有：

（1）遗传

如果个人及母亲均无影响卵巢功能的手术史，可以根据母亲的绝经年龄，基本上推算出个人的绝经时间。当然从理论上而言由于现在营养状态的改善，可能有所差异，但遗传是最重要的影响因素。

（2）医源性因素

手术：如输卵管、卵巢等部位的手术。相对而言，输卵管手术的卵巢功能影响较小。卵巢手术对卵巢功能的影响依据卵巢损伤情况而定。特别是卵巢子宫内膜异位囊肿的剥离手术，尤其囊肿体积大、双侧囊肿的患者，囊肿剥除后会对患者的卵巢功能有一定影响。

化疗：比如患有乳腺肿瘤、血液病等相关疾病的患者，化疗药物治疗时会对卵巢功能产生影响。

局部放疗：比如宫颈癌盆腔照射治疗就是会影响卵巢功能的。

因此建议没有生育的患者，在行放疗、化疗等可能对卵巢功能产生影响的各种治疗之前选择冻卵、冻胚，储备生育力。这样一来，即便经过治疗后卵巢的储备功能降低，甚至出现绝经，至少还有一些生育力储备，也就还有妊娠机会，虽然无法保证妊娠率为百分之百，但至少提供了一定的怀孕机会和选择。

3. 生活方式

生活方式也是很重要的卵巢功能影响因素，比如长期熬夜、生活节奏不规律等，都会对卵巢功能产生很大的影响。所以，建议大家要尽量避免熬夜，规律作息，加强身体锻炼。与遗传、疾病治疗相比，这也是我们能够自身改进方面。

4. 基因突变

虽然可以在卵巢储备功能低下患者中通过基因检查发现一些基因位点的突变，但却没有相应的治疗手段。

5. 其他原因

除上述的影响因素之外，还有许多患者是原因不明的。另外，精神因素有时也会对卵巢功能带严重的影响。

【专家简介】

薛晴

北京大学第一医院妇产科生殖中心主任医师，教授，博士生导师，美国西北大学（Northwestern University）博士后。擅长不孕不育的各种辅助生殖技术，兼任生殖中心实验室负责人。

现任：

美国生殖研究学会委员（Regular Member，American Society for reproductive Investigation）

北京医学会生殖医学分会常务委员

北京女医师学会妇产科分会生殖学组副组长

北京医学会妇科内镜学会青委会副主委

中国医师协会生殖专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会

北京市医学会妇产科分会委员等

近年来主持6项部委级基金，包括科技部重大课题子课题、国家自然科学基金面上项目等；获得北京市科技进步三等奖等3项省部级奖项。发表文章共60余篇，其中发表SCI论文17篇，第一作者4篇，责任作者6篇。SCI论文共被他引他引464次,最高分别被被他引73次和105次。10余次参加国际大会受邀和口头发言，2次获得国际奖。参与多部生殖内分泌专业书籍的编写。