1、妇产科在线：陈教授,您好！很荣幸在第三届卵巢低反应诊治策略研讨会上听您解读中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南。《中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南》包含27条推荐意见，共涉及8个领域，请您简要介绍一下该指南发布的初衷及主要涉及的领域。


陈蕾教授：随着晚婚晚育妇女人群的增加，我国高龄妊娠妇女的数量已由1996年的2.96%升高至2007年的8.56%。尤其是国家二胎政策的实施，高龄妊娠的比例将进一步升高。随年龄的增加，女性的生育能力逐渐下降，而生育能力降低或者丧失的高龄女性往往更需要寻求人类辅助生殖技术（ART）的帮助。尽管随着技术的进步，ART已经能够有效地帮助不孕夫妇受孕，但对高龄女性ART助孕而言，目前仍有许多方面尚未达成共识，缺乏规范性的临床实践。与非高龄产妇相比，高龄产妇妊娠分娩结局较差，胎儿死亡率及产妇并发症发生率较高，母婴预后结局较差。在辅助生殖领域，已知年龄和辅助生殖结局明确相关，故高龄女性的辅助生殖策略不同于非高龄女性。我国已经发表了多部人类辅助生殖技术相关的指南或专家共识，国际上也有一些指南或共识提出了针对高龄不孕女性进行辅助生殖的相关推荐意见，但目前尚无专门针对高龄不孕女性实施人类辅助生殖技术的指南，且现有的相关指南或共识还存在一些问题。为解决这些问题，中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南课题组按照循证临床实践指南制订的标准方法与步骤，通过组建多学科团队，制订了《中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南》，致力于辅助生殖技术在高龄女性的规范应用，为开展辅助生殖的机构和医务工作者提供科学、恰当的指导。指南的制订主要基于2014年世界卫生组织发布的《世界卫生组织指南制订手册》，以及2016年中华医学会发布的“制订/修订＜临床诊疗指南>的基本方法及程序”中华医学会生殖医学分会制订的“指南共识制定规范”，并参考指南研究与评价工具和卫生保健实践指南的报告条目。像您提到的，这部指南共包含27条推荐意见，主要包括健康教育、卵巢储备功能的评估及干预、宫腔内人工授精、IVF卵巢刺激相关问题、IVF授精方式的选择、胚胎植入前遗传学筛查、胚胎移植、黄体支持及多胎妊娠减胎等8个领域。


2、妇产科在线：高龄女性卵巢储备功能衰退，生育能力下降。请您解读一下指南中对卵巢储备功能评估和干预的推荐建议。


陈蕾教授：关于卵巢储备功能评估和干预，指南中共提出6条推荐意见，即第6-11条。（1）随着年龄的增长，女性生育力下降，卵巢中卵泡的数量逐渐降低，卵泡对促性腺激素也变得不敏感，卵巢储备功能下降，年龄增至30岁以上，卵泡数目下降近1/2；当年龄达到35岁以上时，卵泡数目下降至30岁时的1/6。因此，指南第6-7条推荐，对于大于等于35岁、6个月以上未避孕未孕的女性，建议进行卵巢储备功能的评估。（2）指南第8条指出，可用基础卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、FSH/黄体生成激素（LH）和抗苗勒管激素（AMH）等指标综合评估卵巢储备功能。基础卵泡刺激素（FSH）水平预测卵巢储备功能的敏感度和特异度均比较低，但其成本便宜，检测简单，故目前仍常用于临床。基础E2水平升高常提示卵巢储备功能降低，其升高早于基础FSH水平的升高，由于高E2水平可以抑制垂体FSH的产生，它有时可掩盖围绝经期妇女卵巢储备降低时FSH升高的现象，因此同时测量FSH和E2水平有助于避免FSH测试假阴性的情形。AMH是迄今为止发现的唯一抑制始基卵泡生长的细胞因子，是最接近反映始基卵泡数的指标，也是目前认为反映卵巢储备功能最可靠的指标。但是，最近发表于JAMA的一篇文献表明，上述对卵巢储备功能的评估检查可能更倾向于反映卵巢的反应性，而与女性的生育结局不一定相关。抑制素B（INH B）预测卵巢储备功能的可靠性不高，同时绝大多数研究表明INH B不能够作为区别妊娠和妊娠失败的预测指标。因此，2015年美国生殖医学会指南不推荐INH B作为卵巢储备功能低下的预测指标。（3）第9条主要针对基础窦卵泡数（AFC）和卵巢体积（OV）进行推荐。AFC是预测卵巢储备功能的最佳指标之一，但其预测卵巢储备功能低下的界值仍然存在争议，应用并不广泛。OV也曾被用于反映卵巢储备功能的指标，但由于卵巢体积的多变性，它可能与卵泡数量和取卵数有关，但是不能预测妊娠。迄今为止，卵巢储备功能低下的预测指标阈值并无统一标准，临床不同情况需要将不同检查手段和指标进行结合，才能够更好的评估DOR。（4）2015—2017年的文献虽然对DHEA的有效性和安全性以及生长激素能否改善临床妊娠率和活产率提出一些证据，但分析这些证据，正如第10-11条所言，这些研究结果仍然存在不一致，也不够充分。


3、妇产科在线：由于宫腔内人工授精（IUI）临床妊娠率随年龄增长而逐渐下降，且40岁以上者尤其明显，对于不同年龄、不同情况的女性，行IUI治疗还是直接进行IVF指南也进行了推荐，对此，请您谈谈您的看法。


陈蕾教授：关于宫腔内人工授精，指南中共提出2条推荐意见，即第12-13条。（1）2015年我国的一项系统评价和2016年的一项Cochrane系统评价研究均支持对于自然排卵正常的不孕女性，在行IUI时联合促排卵措施进行治疗，可以改善其妊娠率。（2）40岁以上患者的卵子染色体异常产生增多、卵子线粒体数量减少、卵胞浆ATP含量下降和卵子的细胞凋亡改变增加。同时，可能与老化卵子透明带变硬，精子不易穿透或胚胎不易孵出有关。而且随女性年龄增加，子宫内膜容受性下降，卵子的受精能力、胚胎发育潜能和着床能力均降低，导致临床低妊娠率。


4、妇产科在线：单精子卵细胞浆内注射（ICSI）不能改善高龄女性辅助生殖的结局，对于非男性因素导致不孕的患者的受精方式选择，指南建议行常规IVF治疗。请您分析一下该推荐意见形成的主要原因。


陈蕾教授：这个问题主要针对于指南中第16-17条。这两条指出，ICSI不能改善高龄女性辅助生殖的结局，选择常规IVF还是ICSI与患者年龄无关。目前没有关于高龄女性选择ICSI作为授精方式能否获益的研究。对于非男性因素导致不孕的患者，常规IVF周期的胚胎种植率、活产率、多胎妊娠率比ICSI周期高，临床妊娠率和新生儿先天畸形风险二者无差异，建议行常规IVF治疗。2015年Sheree L等人发表于JAMA的一篇大型回顾性研究表明，年龄≥38岁的妇女，在排除男性不孕因素的条件下，ICSI周期的胚胎种植率、活产率以及多胎活产率均低于常规IVF周期；与常规IVF相比，ICSI没有改善辅助生殖的结局。2003年Minouche等人的系统评价表明，对于年龄＜37岁的不孕妇女，常规IVF和ICSI在临床妊娠率方面无差异。在安全性方面，研究也表明，常规 IVF和ICSI造成后代先天畸形的风险没有显著性差异。而且ICSI费用比常规IVF高，对于年龄>38岁的女性，其费用随年龄增长而增加。


5.妇产科在线：请您解读一下指南对双胎妊娠的高龄女性是否需要减胎以及减胎时机的推荐。


陈蕾教授：对于双胎妊娠的高龄女性减胎与否，指南第26条建议，双胎妊娠的高龄女性接受减胎术，将双胎减为单胎。因为，这样可降低早产率和新生儿低体重发生率，提高足月产率、平均妊娠孕周和新生儿体重均值。即便患者不愿意接受减胎，也要充分告知可能风险。我国原卫生部于2003年修订实施的《人类辅助生殖技术规范》规定，多胎妊娠减胎术必须到具有选择性减胎术条件的机构进行选择性减胎术。中华医学会生殖医学分会《多胎妊娠减胎术操作规范（2016）》提出，对于高龄孕妇多胎妊娠者，建议减为单胎。关于双胎妊娠的高龄女性是否应接受减胎术减为单胎这一临床问题，2015年的1篇观察性研究显示，双胎妊娠减胎成单胎（包括自然减胎和减胎术减胎）对比原本双胎者，早产率更低，平均妊娠孕周更长，新生儿体重均值更高，低体重儿发生率（＜2500g）更低，但两组的流产率并无统计学差异。对于减胎时机，指南建议减胎时机为孕早期，具有高危因素（≥40岁高龄，或有反复胚胎自然流产、遗传病家族史或有分娩遗传病胎儿高风险）的女性可期待至孕中期再行减胎术。目前减胎孕周的选择仍有争议，但减胎孕周的选择并不是决定妊娠结局好坏的决定性因素。手术时机需根据临床操作时的具体需要及患者具体情况而定。较之单胎妊娠，多胎妊娠医疗花费更高，主要用于产科治疗、新生儿重症监护以及出生儿童残障后续的康复治疗。双胎、三胎、四胎的产科保健费用分别是单胎的2.1、4.5、7.0倍之多，而出生时的低体重新生儿直至其8岁期间的健康恢复和教育支出平均为正常体重新生儿的17倍。


【专家简介】

陈蕾

陈蕾，中国人民解放军海军总医院第六医学中心妇产科及生殖医学科主任，教授、医学博士、博士生导师, 曾获清华大学优秀博士后称号。现为“解放军海军优生优育协会 主任委员” 、“中国医学继续教育协会医疗器械专业委员会妇产科分会 副主任委员”、“全军优生优育与围产医学会 副主任委员”“中国临床肿瘤协会 常委”、“中国人民解放军生殖专业委员常委”、“中国研究型医院胎儿医学分会 常委”“ 北京市产科质量与产前诊断专家组 常委”、“ 中国医师协会妇产科分会 委员”、“ 北京市海淀区计划生育技术服务专家委员会专家组组长”。她多年来一直从事妇产科临床、教学、科研工作，具有坚实的妇产科理论知识及娴熟的临床操作技术，主要方向是妇科微创、生殖医学、妇科常见病、肿瘤及围产医学与优生优育，同时擅长产前筛查、产前诊断及多种高危妊娠的诊断及治疗。擅长妇科内分泌疾病及不孕不育的诊治，高危孕妇的管理以及胎儿疾病的产前筛查及诊断。曾先后承担国家自然科学基金、中国博士后基金、首都发展基金、“863”课题及军队“十一五”、“十二五”及 全军计生重大专项及科技部重点研发项目等。荣获国家自然科学二等奖及军队医疗成果二等奖等。在国内外发表学术论文约70余篇，第一及通讯作者发表SCI 20余篇，出版专著2部。曾多次代表军队赴海外执行军事医疗任务。2015年获京城好医生称号。


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