Joe VMeigs是一位有远见的临床医生，一生致力于妇科肿瘤，是卵巢癌手术的大胆探索者。1934年他出版了教科书“女性盆腔器官肿瘤”，奠定了他在卵巢癌诊治方面的重要地位。在辅助化疗诞生前的数十年，他的观点都是有价值的，在复杂的统计数据闻所未闻的年代，他试图应用浅易的方法进行总结。现如今，我们可以通过回顾性队列研究以及长期的随机对照试验论证初次肿瘤细胞减灭术（PDS）的益处，来实践他最初的观察和发现，本文总结了晚期卵巢癌手术治疗的历史演变。



【简  介】


Meigs在洛厄尔长大，毕业于哈佛大学医学院，在马萨诸塞综合医院普通外科接受培训，随后有幸成为William P. Graves的一助，Graves时任女子自由医院的Chief，著有《妇科学》。1934年Meigs出版了他里程碑式的教科书“女性盆腔器官肿瘤”，其中有三章详述了卵巢癌的难点，还包括1901~1923年间累积的67例卵巢癌病例，这些患者多属晚期，常常“没有症状”，浆液性肿瘤居多，剖腹探查时常常发现腹膜广泛种植.在化学治疗诞生之前的漫长时期，他就推断“手术切除非常重要”，“X射线”治疗效果有待商榷。


【Meigs的原则及其影响】


1934年Meigs就提出“应该重点关注早期卵巢癌患者，并实施彻底的手术”。在当时，他经治的147名患者5年生存率仅16%，在CT、诊断性穿刺或肿瘤标志物出现之前，卵巢癌最大的难题就是如何进行确诊，他认为“所有患者均需要手术治疗，准确的诊断离不开手术”，“应该提前告知患者并坚持到底”，“腹腔镜具有不可估量的价值”，但他警告说：“只能由技术娴熟的人操作，尽量避免穿孔”，一旦确诊，“就应当采取根治性手术，卵巢、子宫和子宫颈都应该被切除”，“注意识别其他病变部位”“尽量切除大网膜饼”，他介绍说：“如果患者情况允许，卵巢癌的治疗原则是根治术”。尽管如此，早期在他的患者中大约20%仅仅是简单的探查、活检和关腹，总体手术死亡率为5～10%，明显低于历史标准，他认为卵巢癌根治术“呈现出一幅阴郁的景象，但却是事实”，这评价留下很大的发展空间。


1935-1943年间Meigs总结了初次手术治疗的67例患者，“8例（12%）行腹腔镜探查，而3例仅仅是探查”“10例（15%）仅仅行开腹活检术” “半数患者被判断为切除了所有肿瘤”，术后70%的患者接受一次或多次X线照射，5年生存率为27%，比他先前的报道高出11%，“主要归功于更加彻底的手术”，总体手术死亡率为10%。像这样单一机构的病例报道是临床医生的经验总结，具有明显的时代特征。


他还指出“如果对这些患者进行仔细评估，将会吸取教训，并进行调整，使初次减瘤术更加严谨”。在当时减瘤术只是一个概念，但未被人接受，有人声称说：卵巢癌“开”“关”手术避免切除盆腔固定的包块和大网膜转移瘤这一艰巨而危险的任务。直到1961年Meigs主张才得到认可，“应切除子宫和双侧附件，除非年轻患者有生育要求”，“需要切除受累的腹膜”，“应仔细探查整个腹腔，包括膈肌、肝脏、胆囊、胃、肾脏、脾脏和所有肠管，切除所有种植或淋巴转移瘤”，“大网膜受累非常多见，应常规切除”，“其他器官，如小肠或大肠如果受累不严重，应进行切除”，这些手术原则一直沿袭至今。


Meigs1963年离世，正值描述性病例分析转变阶段，仔细阅读他的著作，由于缺乏统计学分析，证据难免不充分，临床处理有欠缺。随着标准化分析的不断完善，现如今相关研究更加规范。


【Griffiths与回顾性数据的兴起】


首先将初次肿瘤细胞减灭术（PDS）与生存结局联系在一起的妇科肿瘤学家是来自波士顿的C. ThomasGriffiths。1972年Griffiths报道了60例II–III卵巢癌患者，其中34人进行了“满意的手术”，定义为“切除肿瘤体积超过50%，没有术后可触诊到的肿块”，并对随访数据进行两次分析，第一次分析发现存活时间与残留灶大小成反比，第二次分析发现芥子疗法联合放疗与单独放疗相比，生存时间延长两倍。


Griffiths提出了一级动力学，认为成功的手术可减少肿瘤细胞数量，使化疗更加有效（20世纪50年代人们观察到氮芥对卵巢癌有明显的疗效，导致烷化剂的广泛应用，如氯丁巴尔、环磷酰胺和马法兰），同时他承认“这些结论是暂时的，因为研究属于回顾性分析”，“鼓励在临床试验中进一步评估”，直到38年以后这些理念才得以实现。随后Griffiths研究了102例II期和III期卵巢癌患者，采用复杂的多元线性回归分析，认定残留灶大小与生存期呈负相关，并确定cutoff值为1.5 cm。


许多作者呼吁“尽可能多地切除肿瘤” ，“残留灶<1cm或2cm有生存获益”；另有一些人则发出警告：“医生不应该冒险实施这类长时间的、困难的、危险的、甚至有严重并发症的手术”。这场争论激烈而持久，至今仍未得到解决。


直到20世纪80、90年代，回顾性单机构的研究报告奠定了开腹PDS为卵巢癌的标准治疗，根治性手术是治疗的首选，越来越多的研究数据论证了根治性手术的生存获益。然而，从目前的标准来看，这些证据令人失望，多数研究设计不合理，观点不准确，另外还有一些完全相反的观点。最大的争议是风险与获益的冲突，尤其是需要肠切除或上腹部手术的患者。Covens赞同PDS，切除子宫、双侧附件和大网膜，没有病灶残留者，预后良好。


【卵巢癌超广泛手术：达到R0的多种策略】


成功的PDS是源于外科医生娴熟的技术，还是肿瘤固有的生物学特征，一直争论不休，双方都能提供彼此矛盾的论据。实际上，满意的PDS取决于诸多因素，包括患者的选择、肿瘤的部位、外科医生的技能，以及是否为偶然发现。为达到理想的手术效果，术中唯一的变量似乎与手术器械有关，尤其是上腹腔手术，上腹腔是残留灶易发部位，也是肿瘤侵袭性强的重要标志。多中心的研究数据证明卵巢癌超根治性手术（包括脾切除、膈肌切除、部分肝脏切除术或多处肠段的切除等）满减率高，并发症并没有增加。接受根治性手术的患者预后良好，这间接证明了妇瘤中心经治的患者更容易从减瘤术中获益，并发症少，生活质量相对较好。这些结果支持卵巢癌中心化集中治疗模式，而且美国住院病人数据库分析显示超根治性手术的比例呈持续增加趋势。


残留灶作为手术的首要目标，最初界值定义为1.5cm，不同回顾性研究结论不一。2010年妇科肿瘤学组（GOG）重新定义了满减的界值为1cm，这也是多年来一直沿用的标准。然而，残余灶大小的判断有明显的主观性，受多因素影响，如：术者低估、探查不足、病灶组织水肿、术后影像放大等，临床表现和残余灶大小不符合的现象比较普遍。GOG多个前瞻性研究累积数据分析表明：Ⅲ期卵巢癌残留灶0.1-1 cm的患者较>1cm患者总体生存率略有提高，基于总体研究结果PDS最终目的是没有肉眼残留病灶（即R0）。但即使尽力实施超根治性切除，大多数患者都有不同程度的残留，达到满减的几率不足1/3，仅少数患者能够长期生存。


过度激进的手术常导致意外的并发症，甚至术后死亡，延迟甚至无限期推迟化疗时间。荟萃分析显示PDS和新辅助化疗（NACT）的价值结论不一，有人认为一些病情严重或病变广泛的患者不能耐受PDS，多采用NACT替代PDS，主张治疗应向更缓和的方向转变。NACT与PDS疗效对比需要随机化前瞻性研究来进行验证。


【先期化疗：适合所有人吗？】


EORTC III期临床试验结果引发了NACT的争论。在这项研究中，670名患者被随机分为PDS组与NACT组，经3个周期铂类化疗后，有反应的患者接受IDS，两组患者中位OS均为29-30个月，多变量分析显示：R0是最强的独立预后因素，手术的时机似乎并不重要，提示预后与肿瘤生物学有关，而非手术能力。由于并发症少且疗效相同，Vergote 推荐NACT联合间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）为晚期卵巢癌患者首选治疗方法。


该结论很快引起了妇科肿瘤协会（SGO）成员的普遍质疑，2010年的研究分析发现：60%的NACT研究报告应用于不足10%的晚期卵巢癌患者，结论与EORTC III期试验截然相反。美国妇科肿瘤学会的专家也指出III期卵巢癌满减术的患者中位OS为66个月，而该研究仅29-30个月，而且PDS组满减率低于50%，意味着这是相对不“彻底”的手术。而美国专家进行的超根治性手术，满减成功率至少为75%，R0患者长期生存。和EORTC试验几乎同时，Chi在Memorial Sloan-Kettering 医院也进行了PDS相关研究，纳入的标准相同，316例患者中90%接受PDS，其中超过2/3的患者残留灶不足1cm，中位OS为50个月。尽管长期的结局令人羡慕，但分不清这种交叉比较是否公正。


最近，二次随机对照试验结果与EORTC似乎一致。医学研究委员会（MRC）CHORUS试验是在英国和新西兰进行的III期非劣势随机对照研究，552例新诊断的晚期卵巢癌患者随机分为PDS联合6周期化疗组，或3周期NACT后完成IDS组，中位总生存期相似（22.8个月vs 24.5个月），R0在PDS组仅16%，而在NACT组达到40%，重要的是术后28天内3-4级术后不良事件发生率分别为24% vs 14%，死亡率为5.5 % vs 0.5%，PDS组尤为严重，结果支持NACT的安全性和有效性。幸运的是，晚期卵巢癌根治术前试验(TRUST NCT02828618) 再次进行了PDS 与 NACT的对比，仅限定于国际顶级“专家”，2016年初AGO 研究小组已经纳入了预期686例样本量的三分之一。


后续的随访发现：大多数SGO成员拒绝采用NACT，但PDS的成功率仅仅42%；另有研究发现NACT使用率不足10%，较5年前60%的使用率大大降低。以人口为基础的数据分析显示当前NACT使用率差异很大，为5~55%，即使在患者集中的治疗中心，实践模式在悄悄发生变化，NACT联合IDS在美国呈总体上升趋势，普遍认为PDS在相对年轻、体能良好、病灶局限的患者中更有优势，而那些晚期、相对虚弱的患者经不同处理结局相似。


因此，如果病变局限，可采用微创方式进行IDS，达到R0很有希望，能够减少并发症，缩短住院时间，尽管不能延长生存期。在NCD卵巢癌 IIIc期研究中，NACT联合IDS与PDS相比再入院率降低了48%，术后死亡率也明显下降。但这也可能是影响长期生存的不利因素。


最近，腹腔热灌注化疗（HIPEC）后实施IDS似乎呈现出明显优势，在一项多中心、开放性III期临床研究中，245例患者接受3周期卡铂+紫杉醇化疗联合IDS，随机分为HIPEC（顺铂100mg/m2）组和常规治疗组，残留灶均≤1cm，发现HIPEC组中位OS明显优于常规治疗组（45.7个月vs 33.9个月），两组毒性相似。


【腹腔镜手术的重新定义】


Meigs对于“腹膜镜”有很高的期望，认为其对于晚期卵巢癌患者的诊断和可切除性判断具有“不可估量的价值”，在他的教科书出版70年后，也就是离世后40年，这个判断似乎依然准确。Fagotti 认为影像学对于分辨表面扩散的肿瘤准确性差，而腹腔镜探查可直视肿瘤腹腔内扩散的范围和部位，有利于PDS或NACT的分流，避免不必要的损伤和不满意的手术，诊断性腹腔镜与其他分流方法相比更有优势，并且提出了腹腔镜PIV评分系统，对腹腔内多个部位进行客观评分，评分越低PDS 达到R0的机会越大，评分≧8分者几乎没有完全切除的机会，推荐NACT。他对300例晚期卵巢癌患者进行PIV评分，152例（51%）评分≧8分者接受NACT，其中58% IDS达到R0；148例PDS患者评分为0-6分，62%例达到R0。这种微创策略被誉为另一次突破，可指导最佳治疗，但需要更广泛的验证。


Olympia-MITO 13试验在不同研究中心验证了腹腔镜PIV评分的准确性和可重复性。荷兰所有妇瘤中心开展了LapOvCa随机对照研究，在MD安德森癌症中心研究人员利用Fagotti评分进行验证性研究，初步结果待发表，同时提出了竞争性评分系统。最近，Fagotti团队更新了腹腔镜评分模型，234例晚期卵巢癌患者接受分期腹腔镜探查后行经腹PDS，57.5%患者达到R0，推荐PIV界值为 ≥ 10分，R0的机会为0，不必要开腹手术的风险为33%。


尽管不能触诊，腹腔镜可用于判断是否需要开腹手术，而对于晚期卵巢癌的应用价值越来越多地集中于IDS，当前的数据也支持腹腔镜或机器人行IDS的疗效。Melamed分析了2010～2012年间3071例接受IDS的患者资料，发现腹腔镜微创手术450例（15%），与开腹手术相比，无论3年生存率（48% vs 53%）、再入院率、死亡率或不满意减灭术比率均没有显著性差异，而且住院时间略短（中位4-5天）。此外，从2010到2015年SGO成员在没有大块病灶的前提下行腹腔镜下子宫及双侧附件切除术和IDS的比例几乎增加一倍（21 vs 39%）。逐步采用微创技术进行IDS，可减少并发症，在美国已成为普遍趋势。


【结   语】


我们应该清醒地认识到80年以前晚期卵巢癌手术治疗的许多困惑至今仍是不解之谜，是谁最适合PDS？如何避免不必要的剖腹探查术？如何利用腹腔镜进行分流干预？对诊断的渴望、仅仅来自病例报告和回顾性分析的证据、仅有的两个随机对照试验不足以支持PDS做为晚期卵巢癌的首选治疗。


20世纪30、40年代，外科手术占主导地位，没有任何辅助治疗，到70、80年代初次减瘤术逐渐发展到巅峰，2010以来NACT稳步加速，前瞻性随机化数据显示IDS与PDS有等效的结果和较少的并发症。


总之，晚期卵巢癌根治性减灭术的作用仍在积极探索之中，但手术的创新仅在边缘徘徊，所有的期待、承诺以及最根本的还是辅助治疗。现如今诸多方面已取得飞速发展：日益复杂的统计方法，高质量的临床试验，世界范围内的新技术推广，微创手术范围日益扩大。我们需要收集整理所有文献，为病人做出正确的选择。

 

JO Schorge, AJ Bregar，J Durfee, et al. Meigs to modern times: The evolutionof debulking surgery in advanced ovarian cancer. GynecologicOncology.2018 , 149 (3) :447