【SKR】年轻女性早期宫颈癌保留卵巢与生存结局研究

在美国，宫颈癌仍是最常见的导致育龄期妇女死亡的妇科恶性肿瘤[1]，早期病变通过手术或放疗治疗后预后极佳，甚至可能治愈[2]。早期宫颈癌标准手术治疗为单纯或根治性子宫切除，在此基础上根据肿瘤分期附加盆腔淋巴结切除[3,4]。

一般来说，早期宫颈癌隐匿性卵巢转移的几率极低[5-7]。美国国家综合癌症网络临床指南指出，子宫切除术同时切除双侧卵巢是“选择性”的，应权衡风险和获益之后决定。目前缺乏制定早期宫颈癌卵巢保留指征的相关循证医学指南[4]。组织病理学为腺癌增加卵巢转移的风险[8]，理论上而言，这类患者应避免保留卵巢。但研究者之间存有争议，也有许多临床证据支持腺癌患者可保留卵巢[5-7]。

罹患早期宫颈癌的年轻妇女保留卵巢在短期和长期均可获益[9-12]。长期来说，双侧卵巢切除增加骨质疏松和心血管疾病的发生风险[9]。本研究目的包括：1、探究子宫切除术中保留卵巢的年轻女性的临床特征；2、探究年轻女性保留卵巢的远期生存结果。

【材料与方法】

美国监测、流行病学和最终结果项目（The Surveillance,Epidemiology, and End Results Program, SEER）建立于1973年，是一项基于人群的，由美国国立癌症研究所支持和管理的数据库[13]。其中录入的数据需要由国家癌症登记协会培训过的专员来抽取和编码。复杂细致的质量控制研究和数据评估保证了该项目的数据质量[13]。SEER数据库覆盖了全美约27.8%的人口，包括11个州和7个区域，而且完全公开。因此，南加利福尼亚大学伦理委员会批准本研究免除伦理审查。研究使用SEER*Stat 8.2.1来提取数据（1983-2014）。

在抽提出的资料中，选择能够明确术中是否切除卵巢的I期宫颈癌患者纳入研究。宫颈肉瘤、宫颈转移肿瘤和术前放疗患者被剔除。数据库可提供的变量包括：病人人口统计学特征、肿瘤信息、治疗方式及生存结局。研究方法遵从加强流行病学中观察性研究报告质量（The STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology,STROBE）提出的观察性研究指南[14]。

病人人口统计学特征包括确诊的年龄、种族、生育状况以及登记地区。肿瘤资料包括临床分期、组织学类型、肿瘤分化程度、肿瘤体积、淋巴结状况。肿瘤分期依照美国癌症联合委员会（AJCC）第7版分期原则重新分期。组织学分类依据国际肿瘤学分类第三版、WHO组织学分类原则，详见附录1（网址http://links.lww.com/AOG/A890）。治疗方式包括子宫切除方式、术后放疗情况。

数据库中编码符合卵巢切除术的认为其已行卵巢切除术；反之，手术编码不符合的则认为其保留卵巢。如果手术编码不能体现是否切除卵巢，则分类为卵巢切除状态未知。生存数据包括宫颈癌特异性生存率、全因死亡率（总生存率），通过链接全国死亡记录及国家死亡索引获得[13]。宫颈癌特异性生存期定义为初次诊断为宫颈癌的日期与因宫颈癌死亡日期之间的时间间隔。总生存期定义为初次诊断宫颈癌日期与患者因任何原因死亡的日期之间的时间间隔。在死亡患者中，需探明死亡原因包括：宫颈癌、其他恶性疾病、心血管疾病、其他慢性疾病等，并依据是否与宫颈癌相关分为两组[15,16]。

研究主要目标是分析I期宫颈癌保留卵巢患者的一般特征和趋势。次要目标是探究50岁以下年轻I期未行术后放疗的宫颈癌患者保留卵巢后的远期生存状况。年龄截断值的选择基于北美人群的平均自然绝经年龄[17]。将保留卵巢妇女与卵巢切除妇女相对照。

诊断年龄差异统计学分析使用t检验。序数与分类变量使用x2检验。Binary回归分析模型用于多因素分析，寻找卵巢保留相关的独立预测因子，统计学意义使用比值比（OR）和95%置信区间（CI）表示。患者人口统计学资料、肿瘤因素、治疗方式均加入最终模型中。

自国立癌症研究所获取Joinpoint回归分析4.2.0.2，用来评估年份和年龄相关的保留卵巢趋势[18]。将年份和患者年龄取对数后作图，运用分段线性回归建立卵巢保留概率模型。通过置换检验得出模型中的拐点，将此定义为趋势改变[19]。

Kaplan-Meier法建立生存与累积风险曲线，log-rank检验计算统计学显著性。生存资料使用Cox比例风险回归模型检验，通过风险比（HR）和95%置信区间（CI）来表示统计学意义。最终进入模型的协变量包括患者人口统计学资料、肿瘤因素及治疗方式。

由于罹患早期宫颈癌的年轻女性通常死亡率极低，因此研究可能因样本量少，致使多因素模型无法很好地平衡基线变异，从而导致数据无法很好的拟合。为了突破这一限制，我们添加倾向匹配评分的方法作为另一佐证来检验保留卵巢与生存期间的关系。

通过计算机为多因素回归分析中的每一例保留卵巢的患者计算倾向匹配评分。患者人口统计学资料、肿瘤特征、治疗方式均进入此计算模型。通过倾向匹配评分及计算机自动算法，将卵巢保留组和卵巢切除组中的患者一对一匹配，倾向匹配评分差异截断值为1%。

在多因素分析中的协变量中确定方差膨胀因子，若值≥2.0，则认为存在多重共线关系。P＜0.5则认为在统计学上有显著差异（双尾检验）。软件应用SPSS 22.0版本。

【结  果】

患者纳入标准详见图1。共16511名I期宫颈癌患者行子宫切除术，其中5014例（30.4%）保留卵巢，11497例（69.6%）切除卵巢。与卵巢保留相关的临床特征详见表1和表2。

年龄在39-53岁之间的患者，越年轻则越有可能保留卵巢（小于40岁50.5%，40-49岁26.3%，大于50岁9.5%，P<0.001）。图2示趋势分析结果，39-53岁间患者随年龄增加卵巢保留概率显著下降（每增加1年，平均下降12.7%，95% CI 10.3–15.0, P<001）。这种年龄相关性下降趋势于53岁时达到最低点。在这一年龄区间，卵巢保留率从39岁时的43.3%（95% CI40.2–46.4）下降至53岁时的6.0%（95% CI 4.5–7.5），危险差为37.3%（95% CI 35.7–38.9）。

在1983-2012年间，50岁前的年轻IA期宫颈癌患者卵巢保留率有轻微上升的趋势（年变化0.6%，CI 0.14–1.09，P=0.013；图2B），于2012年攀升至57.2%（95% CI54.1–60.3）。1983-1998年间，50岁前的IB期宫颈癌卵巢保留率显著上升（年变化14.6%，95% CI 10.5–18.9，P<0.001），至1998年达到平台期（P=0.11）。同样的上升趋势见于1985-1999年间50岁前的I期子宫腺癌患者（年变化10.0%，95% CI 6.2–13.9，P小于0.001），其保留卵巢率甚至超过了1983-1999年间的鳞癌患者（年变化4.4%，95% CI 2.6–6.3，P<0.001，图3）。

在关于卵巢保留影响因素的多因素分析中，40-49岁患者（校正OR 3.79，95% CI 3.37–4.27，P<0.001）与40岁前患者（校正OR16.8，95% CI 14.0–18.9，P<0.001）较50岁以上患者更有可能保留卵巢（详见表2）。IA期患者较IB期患者更倾向于保留卵巢（校正OR 1.39，95% CI 1.24–1.56，P<0.001）。鳞癌较腺癌患者更可能保留卵巢（校正OR 1.41，95% CI 1.26–1.58，P<0.001）。 所有年龄小于50岁的患者中，IB期患者腺癌和腺鳞癌的组织类型较IA期患者中更为多见，且IB期患者更倾向于行根治性手术（P<0.001，详见附录2，网址http://links.lww.com/AOG/A890）。

在50岁前IA-IB期宫颈癌、子宫切除术后未行放疗的9419例患者亚组中，共有3908例（41.5%）保留了卵巢（图1）。其中IA期的5526例中，共有2936例（53.1%，95% CI 51.8–54.4）保留卵巢。在这一亚组中，保留卵巢的中位随访时间为10.3年，切除卵巢的随访时间为11.7年。1068例（19.3%）随访时间超过10年。这些长期随访的患者诊断年龄等信息可见于附录3，网址http://links.lww.com/AOG/A890。表3示保留与切除卵巢患者的人口统计学信息比较。

保留卵巢的选择更多见于年轻、拉丁裔、单身、美国西部居民、IA1期、鳞癌患者，这类患者更倾向于非根治性手术（P值均<0.01）。多因素分析提示，保留卵巢与宫颈癌特异性生存率不相关，保留与切除卵巢20年生存率分别为98.8%和97.8%，P=0.12，见图4。反之，保留卵巢与总生存率提高显著相关，保留与切除卵巢20年总生存率分别为93.5%和86.8%，HR 0.54，95% CI 0.43–0.68，P<0.001，图4B。多因素分析（图4）结果显示保留卵巢是年龄<50岁、子宫切除术后的IA期宫颈癌提示总生存率提高的独立预测因子（校正HR 0.63，95% CI 0.49–0.82，P=0.001）。

我们探究了年龄<50岁、子宫切除术后的IA期宫颈癌患者的死亡特征（见附录4，网址http://links.lww.com/AOG/A890）。共有346例（6.3%）患者死亡，其中因宫颈癌死亡61例、因心血管疾病死亡64例、因其他慢性疾病死亡26例。保留卵巢显著降低心血管疾病死亡的累积风险（保留与切除组20年心血管疾病死亡率分别为1.2%和3.3%，HR 0.38, 95% CI 0.22–0.65，P<0.001，见图4C）以及其他慢性疾病死亡风险（保留与切除组20年慢性疾病死亡率分别为0.5%和1.4%，HR 0.29, 95% CI 0.12–0.73，P=0.005，见图4D）。多因素分析在控制患者的人口统计学资料、肿瘤因素、治疗方式等变量后（图4），保留卵巢仍然是<50岁、子宫切除术后的IA期宫颈癌患者降低心血管疾病死亡风险（校正HR 0.47，95% CI 0.26–0.86，P=0.014）和其他慢性疾病死亡风险（校正HR 0.24，95% CI 0.09–0.65，P=0.005）的独立预测因子。

年龄<50岁、子宫切除术后的IB期宫颈癌，我们比较了切除与保留卵巢患者的人口学资料（n=3893，见附录5，网址http://links.lww.com/AOG/A890）。保留卵巢组中位随访时间为8.0年，切除卵巢组为15.8年。共有985例（25.3%）患者随访时间超过10年。这一亚组中共用455例（11.7%）死亡病例。多因素分析提示，保留卵巢与宫颈癌特异性生存率（20年保留与切除组宫颈癌特异性生存率分别为93.1%和92.0%，P=0.37；图4E），总生存率（保留与切除组分别为86.7%和84.6%，P=0.12；图4F）及累心血管疾病累积死亡风险（保留与切除组分别为0.7%和1.1%，P=0.32）均无显著相关性。

年龄<50岁、子宫切除术后、未行术后放疗的I期宫颈腺癌患者共765例，与2950例鳞癌患者相比，预后因素的分析详见于附录6、7，网址http://links.lww.com/AOG/A890。组织类型为腺癌的患者更倾向于IB期、低分化（P均<0.001）。多因素分析中，腺癌与鳞癌的宫颈癌特异性死亡率没有显著统计学差异（P=0.55）。在所有IB期患者中，腺癌和鳞癌类型亦不影响宫颈癌特异性死亡率（P=0.55）。在这一亚组，IB期（校正HR4.05，95% CI 2.27–7.24，P<0.001）、低分化（校正HR 3.12，95% CI 1.21–8.01，P=0.02）仍是宫颈癌特异性死亡率升高的危险因素。

年龄<50岁、子宫切除术后未行术后放疗的IA期宫颈癌（n=3072)，保留与切除卵巢组的倾向性匹配分析结果见附录8，网址http://links.lww.com/AOG/A890 。匹配后患者的人口统计学资料、肿瘤特征、治疗方式在两组间均相似（P均>0.05）匹配后，保留卵巢组20年总生存率显著高于切除组（分别为91.3%和85.7%，HR 0.66，95% CI 0.49–0.88，P=0.005），但是宫颈癌特异性生存率两组相似（分别为98.5%和97.5%，HR 0.76，95% CI 0.39–1.48，P=0.42），详见附录9，框图A-B，网址http://links.lww.com/AOG/A890。同样，卵巢保留组的20年心血管疾病累积死亡率（分别为2.0%和4.1%，HR 0.53，95% CI0.28–0.99，P=0.043）、其他慢性疾病累积死亡率（分别为0.7%和1.9%，HR 0.30，95% CI0.10–0.91，P=0.024）均显著低于卵巢切除组，详见附录9，框图C-D，网址http://links.lww.com/AOG/A890。

倾向评分匹配后，年龄<50岁IB期宫颈癌，是否保留卵巢的总生存率、心血管疾病及其他慢性疾病累积死亡率均均无显著差异（数据未给出）。

【讨  论】

本研究最关键的结果是发现对于年轻IA期宫颈癌患者，保留卵巢能够显著提高总生存率，降低心血管疾病及其他慢性疾病的死亡率，并且不增加宫颈癌相关死亡风险。

早期子宫内膜癌患者卵巢保留率低[20,21]，与之不同的是，早期宫颈癌患者卵巢保留率高，在过去10年内呈稳步上升趋势，IA期疾病保留率可达60%。潜在原因系宫颈癌一般对卵巢分泌的性激素不敏感，而且宫颈癌卵巢转移率低[7,22]。

最近基于人群的研究证实，年轻时切除卵巢会增加患者死亡率[23,24]，本研究结果与之一致。其他研究证实手术绝经会增加罹患心血管疾病的风险[9,25]。一项研究表明年轻患者手术绝经后会导致一系列代谢综合征，从而增加非酒精性脂肪肝的患病风险[10]。代谢综合征会导致亚临床期动脉血管粥样硬化性改变，从而增加远期心血管疾病的发生风险[26]。

本研究同时证实早期宫颈癌保留卵巢能够降低因其他慢性疾病死亡的风险。雌激素能够保护女性的心血管系统、骨骼系统和神经系统[27-29]。由于本数据库没有其他卵巢激素相关特异性疾病发病时间与发病率的信息，如骨折、认知障碍等，因此目前亟需新的研究来探讨这些宫颈癌术后可能会带来的并发症。

曾经临床上认为宫颈腺癌较鳞癌卵巢转移率更高[8]。这一问题在年轻早期宫颈腺癌女性的手术方式决策中极为重要[30]。我们的研究与既往研究一致，再一次明确了早期宫颈腺癌患者保留卵巢的安全性[5,8,31]。

本研究表明IB期宫颈癌保留卵巢并不影响总生存率。我们推测IB期患者与IA期患者相比，患者在一般特征、肿瘤因素、治疗方案上的差异可能导致术后卵巢功能有差异。举例来说，IB期肿瘤更倾向于行根治性子宫切除，这类患者术后卵巢功能下降较单纯子宫切除更为迅速[32]。此外，在90年代后期之前，IB期患者保留卵巢率极低，因此该类患者随访年限短、病例数少。由于心血管事件通常需要长期随访之后才能发现[26]，因此研究中这一亚组得到的阴性结果可能存在领先时间偏倚。

最近研究发现绝经前行子宫切除术可能会降低卵巢功能[33,34]。对于早期宫颈癌，锥切和全子宫切除的宫颈癌相关性生存率相似[35]。因此，为了最大化雌激素的长期健康保护作用，锥切+盆腔淋巴结切除术是年轻早期宫颈癌患者的有益选择[I期宫颈癌手术前后身体机能、生活质量变化研究。ClinicalTrials.gov,NCT01649089]。

本研究同样存在局限性。首先，缺乏术前如何选择保留或切除卵巢理由的病例资料；因此，研究可能存在选择偏移。保留卵巢的患者可能较切除卵巢患者更为健康，身体一般状况更好。相似的，保留卵巢的患者可能对自己的身体一般状况更为关心。其次，可能有小部分患者术前已经做过卵巢切除术，但是被错误分类至保留卵巢组。第三点，无法做到全面风险评估。无数的混杂因素包括术后激素补充治疗、吸烟、血脂异常、高血压等，这些均与心血管疾病或其他慢性疾病相关，但资料库中未体现。第四点，数据库缺乏化疗相关信息，而不同的化疗方案对卵巢功能有不同的影响。本文的优势在于巨大的样本量、长期的随访数据和经证实的死亡记录。

由于年轻早期宫颈癌生存期长，制定治疗方案时应考虑远期健康影响。无论是腺癌还是鳞癌，在决定手术方案时，肿瘤学专家应与年轻早期宫颈癌患者充分讨论保留卵巢的风险和获益。由于失去卵巢功能可能对患者的健康存在负面影响，因此宫颈癌切除子宫后的患者，在咨询是否需要添加激素补充治疗时需要特殊关注她们的卵巢是否切除。