质疑思维与拆解分析促进产科医疗实践研究 向深入走 向前看

1伴随循证医学研究带入的临床思考
　　如何将基于高质量临床研究结果运用于复杂的临床实践中，如何进行系统的文献检索从而获得高质量荟萃分析，如何进行科学和严谨的文献评估给出非局限于统计学而更适宜临床实际的循证医学建议，可以说，有诸多问题一直考量着循证医学的实践性[1-2]。基于循证医学的临床指南或专家共识在规范和指导医疗实践方面获得了临床效益[3]。在英国，基于循证医学的标准化子痫前期-子痫临床指南推广降低了母体不良结局发生，降低了脑和呼吸系统并发症引起的孕产妇病死率[4]。不过，即使同一种疾病，不同地域和不同学术组织制定的指南并不相同，指南也存在明显的区域条件特定性。仅就妊娠期高血压疾病的诊断和处理在各国各地区的指南中就存在许多不同，美国妇产科医师学会（ACOG）2013年对血压＜160/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）不推荐给予降压药[5]。而英国无论是单纯妊娠期高血压还是子痫前期，轻中度高血压都需要口服降压药控压[6]。指南具有的变动性和持续更新性，也会令某些建议在推荐之初就值得斟酌。2014年ACOG将宫颈机能不全的病史指征性的预防性环扎术指征从以往3次或3次以上病史更改为1次或1次以上就可以行预防性环扎术[7]。可见，基于循证医学指南推荐建议虽来源于临床研究，而伴随对疾病的不断认知，以往的证据和推荐建议存在明显的时代局限性。另外，很重要的一点，指南大多仅适用于临床实践中存在的普遍性、一般性的共性问题，代替不了复杂临床情形下医生对具体情况的综合分析和判断。在运用和解读指南中，需认识指南并非指定，还要理解原则与规则有所不同，要清楚以往历史时期的证据存在的滞后性问题。中国工程院院士郎景和教授曾多次提醒用手治病为医匠，用脑治病方可为专家，用心治病实为大师。做妇科手术如此，处理病理产科亦如此。产科医生是做机械性搬用或套用指南的医匠，还是灵活运用指南指导性原则的有头脑医师；是循序渐进抱残守缺跟着指南挪动行医，还是突破因循守旧思考革故鼎新，这是从医学生、实习生到成熟临床医师的蜕变，也是两者本质最大不同所在。对疾病认识的进程会推动临床循证的创新发展，质疑性思维可以提高临床实践中的辨识能力推陈出新，拆解性分析可以从复杂临床因素中寻找出个体化影响因素。运用质疑和拆解方法不仅可以提高临床混杂因素的分析和处理能力，而且更可以推动临床实践研究的进步和创新[8] 。

2指南推动临床规范同样引人质疑
　　可以说基于循证的各种国外指南历经更新和变动。2015年ACOG颁发了替换2011年的关于《妊娠期和产后急性及严重高血压的紧急处理意见》，明确指出，为降低风险和获得成功良好的妊娠结局需要避免严重高血压和及时处理严重高血压[9]。这是包涵两个层面的问题，一是预防发生，二是紧急应对。急性、严重高血压指收缩压≥160 mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg，这时脑血管自我调节能力受到影响，为预防脑出血和高血压脑病等严重并发症需要紧急降压。文章中不仅推出一线和二线药物处理流程，同时强调二线处理还包括对母胎整体状况进行评估以及何时终止妊娠的考虑。文中也提到此时紧急降压并不是要正常化血压（not to normalize BP），而是在这种紧急情形之下做好分娩前母体状况的稳定工作。不同于英国和加拿大以及我国相关指南对于轻、中度高血压和子痫前期都可应用降压药[6，8]，2013年ACOG指南较明确地提出血压＜160/110 mmHg不推荐给予降压药[5]。对于这样的情形，收缩压≥160mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg为严重高血压时，需要紧急降压，也许该问问，为什么要走到紧急处置这一步？走到需要思考能否继续妊娠的地步？会不会与ACOG的妊娠期高血压降压药物应用指征有关联呢？临床医生需要质疑：是在达“严重域值”急不可待的被动降压，还是需要提早控压避免发展到严重高血压阶段；对于早发子痫前期，当收缩压≥160 mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg时，期待治疗能走多远？如果早发子痫前期虽收缩压＜160 mmHg和（或）舒张压＜110 mmHg无相应处理，能不能不走向早发重度子痫前期或重度高血压？英国降低子痫前期-子痫孕产妇病死率的经验是基于英国的临床控压指南。
　　除了指南的时代局限性和地域性外，如何参考或采纳不同的国外指南，同样是摆在中国医生面前值得质疑和思考的问题。2015年ACOG《妊娠期和产后急性及严重高血压的紧急处理意见》主要修改建议是提出口服硝苯地平（nifedipine）可以做为一线选项治疗妊娠期和产后期急性发作或严重高血压[9]。美国长期以来以静脉注射拉贝洛尔和肼苯哒嗪做为一线药物治疗孕期和产后期急性发作严重高血压，而且妊娠期非重度高血压不用降压药。但是在其他国家口服降压药是控压的首选。中国妊娠期高血压疾病学组推荐轻度高血压也要酌情控压，治疗首选口服降压药，包括硝苯地平和拉贝洛尔，可以联合用药，继而静脉用药[8]。早有关于包括硝苯地平、拉贝洛尔和甲基多巴口服降压药用于临床治疗重度高血压的报道[10]。事实上，在我国更多的临床应用问题是在口服降压药无效时如何选择静脉用药以及静脉用药的管理问题。
　　ACOG 2015年关于《早发子痫前期早孕期风险评估》只推荐进行详细的临床风险因素评估，并没有推荐包括子宫动脉多普勒血流检测及母体血清学分析[11]。子痫前期-子痫存在多因素发病和多机制及多通路致病，尽管有大量关于预测和预防的研究，但到目前为止，并无单一理论可以解释所有子痫前期的发病，更无单一预测指标能有效地预测所有的子痫前期。如果能从多因素发病和多机制及多通路致病认识子痫前期，就会质疑子痫前期是妊娠“特发”疾病还是妊娠特殊生命时段的共表现问题，就能理解为什么诸多预测方法都存在明显的临床限局性，也就能知道为什么整齐划一的预防手段包括小剂量阿司匹林也不能获得高效的防范结果。
　　实践中产生的质疑不仅限于对疾病的基础研究方面，在诊疗处理方面也始终存在质疑。　　　　ACOG 在2003年推荐有3次或3次以上不明原因中孕期流产及早产史，方可行预防性病史指征的环扎术[12]。2014年ACOG的指南中不再强调“3次”或“3次以上”，而是1次病史就可以考虑实施病史指征的环扎术[7]。临床中，我们经常遇到初次妊娠就存在中孕期的宫颈扩张的宫颈机能不全者，也见因1次中期妊娠丢失或2次中期妊娠丢失后在非孕期检查明确地诊断为宫颈机能不全者；也不乏历经1次或2次中期妊娠丢失史而此次中期或中晚期妊娠遭遇宫颈口扩张胎囊突入阴道的求医者；更有甚者不仅宫颈口开大胎囊突入阴道，还会伴有规律的宫缩。对于这样的病人群体，如果仅遵循推荐建议去做而无质疑性思考，在旧指南更新前的历史阶段势必有许多孕妇丢掉第1次、第2次甚至第3次的妊娠。2014新英格兰杂志曾发文谈早产的预防，是以一个于孕30周和19周相继丢失2次妊娠的第3次妊娠病例为开篇 [13]，不仅要问，这个病例一定要等到第3次妊娠才着手防范处理吗？如果有人认为管理第1次太牵强为什么还要丢掉第2次妊娠？2014年前是不是早该进入深度思考了。更多的指南是针对宫颈机能不全谈宫颈环扎术，强调排除宫缩，即使紧急环扎也要排除宫缩。但临床上宫缩存在并不少见，是不是该放弃这类病例值得质疑！将治疗性环扎扩展到有宫缩的宫颈扩张者，将宫缩和宫颈问题共同管理，拆解性分析个体存在因素并对应处理，临床治疗的意义会更大[14-16]。宫颈机能不全是临床单方面表现形式，但除了宫颈自身因素如严重损伤或先天发育缺陷外，与母体妊娠排斥相关的各种因素都可能走到“短宫颈综合征”或宫颈扩张这一最后的通路上。如母体存在的自身免疫性疾病，异常的凝血-纤溶问题，异常的血脂及脂肪酸氧化代谢，存在的糖代谢异常和（或）胰岛抵抗问题……种种这些都是引发宫颈扩张表现的母体潜在因素。尤其是在初次妊娠即表现出的宫颈机能不全病例中，如果忽视对这些因素的查找和干预，仅考虑宫颈自身问题，就有可能导致“因”与“果”的错位互换，把复杂因素导致的短宫颈综合征看成了“因”。对不明原因者潜在因素查找是临床处理关键所在，要把控环扎术的效果就不会仅着眼和局限在“一根线”的期待值上，而会把控对母体整体状况也包括宫缩的管理等多方面。短宫颈综合征一词的提出足以提示宫颈变化很可能是由于各种原因走到最后通路上，并不是都需要环扎宫颈，还需要拆解各种成因给予相应干预。
　　教科书给予医学生基本医学知识，指南和共识带给临床医生更新更值得践行的临床实践指导。作为专科医生，医疗实践的基本原则和处理方法已经从最基本的教科书上升到临床指南和共识层面，从套用固有知识提升到探索和更新知识的深层次。不过指南虽有更新，但指南中的循证证据的更新尚有限。伴随对各种疾病的深入认知，临床研究视点会不断变更或扩展，如何能在基础研究进展之上推动临床研究进展，需要在质疑中探索新的临床证据。临床实践中，仅运用教科书知识远远不够，仅等待指南更新也会时段性迟滞不前。

3拆解分析让质疑落到产科临床实处获释
　　如果无质疑性思考，更多的临床实践是局限于教科书或追随临床指南的变更而动，很难突破教科书的框架和临床指南的限局，很难去开创新的临床视点和主动拓展循证医学的新证据。如果仅质疑而不进行拆解性分析，更多的只是会陷入质疑的漩涡而无法展开破冰性探索。其实，问题源于临床，解决复杂临床问题更需要结合基础研究渐次进展，更适宜临床的推荐建议一定是来源于更深层次临床拆解分析的研究结果，由临床实践者开拓出的新循证证据。
　　以往把子痫前期看作二期疾患模式，一期为滋养细胞浸润不足导致螺旋动脉重铸障碍使子宫-胎盘灌注下降，胎盘因子释放和氧化应激改变导致母胎病理生理改变为二期阶段。胎盘成为关注焦点，包括妊娠丢失、子痫前期、小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）和胎盘早剥及早产被看作是胎盘介导的妊娠并发症（placenta-mediated pregnancy complication），也有人称之为胎盘依赖性疾病（placenta-dependent disorder）。如果仅着眼于胎盘而不去质疑为什么发生胎盘滋养细胞介导的螺旋动脉重铸障碍，势必只会看到病理生理改变的现象。目前正在将质疑前移到孕前期和围孕期，着眼研究母体基础状况包括与母体免疫，与炎症与母体基础潜在病理因素对母胎界面相互作用的影响问题[17-19]。不过，如果仅将着眼点前移而忽视了子痫前期多因素和多通路的发病机制问题，忽视多种发病因素对母胎界面的不同影响问题，就有可能仍然停滞于对各种预防和预测方法存在局限性的质疑阶段而不能获释，如果不拆解进行亚分类或亚分型的分层研究就很难获得突破性的临床进展。近期报道，在孕早期出现高血压是存在子痫前期病史孕妇子痫前期复发的独立危险因素，没能获得阿司匹林成功预防子痫前期的孕妇具有心血管和代谢风险因素[20]。这样的结果提示我们将子痫前期风险人群进行拆解分析就有可能将阿司匹林预防子痫前期运用得恰到好处而非泛泛的扩展孕期药物暴露。另一方面，如果仅着眼于胎盘而忽视遗传和（或）孕期整体环境因素影响，就会将试点聚焦在早发子痫前期而忽视晚发子痫前期的问题[21]。
　　拆解性分析也是提高临床处理能力的关键。鉴别诊断是临床医生最为熟悉的诊疗手段，拆解甄别在疾病治疗方面同样至关重要。硫酸镁临床应用历史久远，是治疗子痫的一线药物，产科医生熟知给药防范和监测指标。但是在产程中、剖宫产术中及产后如何掌握给药仍然存在纠结和争议。有人认为应该如某些国外指南一样在产后“维持（maintenance）”1 g/h至产后24 h。可以说，单一视点永远不会获得临床最佳效果。如果仅着眼考虑用药“维持”问题，就无法解释近几个月来发生的产后虽“维持”用药甚至是1～2 g/h的孕妇却在产后抑或剖宫产术后1 h、2 h或8 h发生产后子痫包括产后院内子痫。如果仅局限在“产后24 h”字面意义上的硫酸镁应用，又如何解释以及防范产后迟发子痫（产后48 h后发生的子痫）。要考虑到，分娩应激（stress of delivery）和麻醉诱导（induction of anesthesia）都有降低抽搐阈值的风险，产程中、手术中间断硫酸镁的应用也会降低母体血镁浓度增加产后子痫的危险。在预防和治疗子痫关于硫酸镁的应用中更需注意和强调负荷剂量与维持剂量对保证有效血镁浓度1.8～3.0 mmol/L的重要性。此外，子痫前期患者的发病时间、病情演变速度、临床有限血压监测不高者的潜在血压变异性和波动性、各种母体基础疾病因素的扳机效应，都是子痫发作的影响因素。临床上从多方面分析，就会理解产后需要保证血镁有效血药浓度的“继续（continue）”应用而非单一的“持续”或“维持”的真正不同内涵；就会理解指南详解中的产后应用硫酸镁在产后至少24 h的“至少”一词的分量，就会清楚子痫前期有向严重发展趋势，不仅限于实验室指标，临床症状及其变化，也是启用硫酸镁治疗的重要信息[5，8]。
　　胎盘介导的妊娠并发症也包括了早产。仅就炎症与早产的关系提出时就存在诸多质疑，感染性炎症并不能解释所有的早产，仅是早产的影响因素之一，而非感染性炎症是导致早期临产的成因还是结果更值得拷问。早产是结果，包括宫缩和宫颈扩张变化的早产临产是临床表现，是走向结果的最后表现。但是影响早产的因素很多，为什么出现宫缩，宫颈是由于母体妊娠排斥力引发被动扩张还是源于宫颈机能不全，需要拆解个体存在的不同因素，针对不同影响因素给予干预。无论是抑制宫缩剂的使用还是宫颈环扎术都是对症处理的被动手段。从早产风险因素角度很少谈到与母体自身免疫性疾病的关联问题，但在研究某些自身免疫性疾病合并妊娠时，对于34周前不明原因的早产史妇女需要注意排查母体自身免疫性疾病问题并需要对症干预。事实上，在早产群体，潜在的问题的发现更多的是依靠临床医生的警觉性，如果不去主动查找则难以发现潜在问题而给予对因干预。缺乏对因干预，会影响到被动手段的预期效果。现在，无论是预防性还是紧急宫颈环扎术，越来越得到临床推广，但是如何掌握不同途径（经腹和经阴道）环扎术、是预防性还是治疗性的取舍，如何用至恰到好处不为过也不为晚，尤其需要实践者对具体案例的拆解分析。特别是宫颈环扎术在双胎妊娠的早产质疑，是预防性的过度施术，还是治疗性的合理应用，更需要拆解分析方可获释。
　　对于一些综合征的命名以及处理也存在质疑和拆解问题。1892年Ballantyne描述了1例由于恒源猴同种免疫引起的胎儿和胎盘及母体水肿的病例，20世纪50年代将这种母体症状继发于胎儿-胎盘疾病过程的三联水肿现象称之为镜像综合征（mirror syndrome）。由于病因不清，对这种现象的命名也是多种多样，有称谓母体胎儿水肿综合征（maternal syndrome associated with hydrops fetalis）、母体恒源猴同种免疫综合征（maternal syndrome associated with rhesus isoimmunization ）、三联水肿（triple edema），胎盘功能不全综合征（Ballantyne syndrome）、妊娠中毒症（pregnancy toxemia）、严重同种免疫相关伪毒血症（pseudo toxemia associated with severe isoimmunization）、急性妊娠中期妊娠中毒症（acute second trimester gestosis）及孕妇水肿综合征（maternal hydrops syndrome）等。历经数10年病因学探索，发现与这种现象相关的病因包括母胎免疫状况、感染、胎儿畸形和胎盘疾病等，有母儿Rh血型不合、胎儿病毒感染（细小病毒B19感染），胎儿畸形包括胎儿神经母细胞肿瘤，肾上腺神经母细胞瘤、大脑静脉动脉瘤、骶尾畸胎瘤、心脏畸形等，也见于胎盘肿瘤（胎盘绒毛膜血管瘤）以及地中海贫血和双胎输血综合征等。随后研究观察到某些镜像综合征可以出现逆转，如双胎输血综合征的宫内减胎治疗可使母体症状逆转，胎儿室上速经复率治疗后可以逆转母体类似子痫前期的症状。那么到了对于病因较清楚的现时代，是跨越世纪的停留在“镜像综合征”阶段，还是应该以病因给出相应的明确诊断，是从一而论“镜像”处理，还是基于病因对症干预，则是大相径庭！镜像综合征是一种表象，可谓异病同像，值得质疑，也需要拆解。
　　晚孕期超声检查子宫剖宫产瘢痕是个有争议的话题。其中之一的争议焦点，是晚孕期超声检查子宫下段（剖宫产瘢痕）厚度预测子宫破裂问题[22]，实质上是一个来自于超声医生和产科医生的不同视点的问题。可以说瘢痕的厚薄并不能断言瘢痕愈合的好坏。厚的瘢痕不一定充斥着良好的再生组织，薄的瘢痕有可能更接近正常组织。子宫下段可以是伴有血管和组织断裂的不同层次的子宫破裂，可以是无血管断裂的瘢痕处不同长度的分离，临床医生很清楚后者并无内出血。很薄的下段可以是存在网状的肌纤维也可以仅是胎膜与浆膜，很厚的子宫下段瘢痕处也可以见有局部并非瘢痕全长的局部破裂。关键是了解子宫下段（瘢痕）厚薄的临床意义并不在用于对子宫破裂的预测价值上。是准确超声前提下临床医生对于腹内子宫下段局部情况的了解，实在是不同角度的视点取舍。子宫破裂的诊断更需要对临床症状的警觉和征兆的早期临床发现。如果临床医生对腹内局部情况有大致的了解，在试产中、在产程中、在人工破膜时、在产钳助产时，在各种产科操作时，就会做出多方面的分析，也许临床上就不会出现手术助产导致的创伤性“L”形严重子宫破裂了。无论何种辅助技术，当质疑到临床应用的价值时，不妨拆解性分析如何应用和应用目的是什么。
　　临床上需要质疑和拆解性分析的问题还有许多。例如剖宫产瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）涉及产科、妇科和计划生育学科，早期处理还可能涉及到影像学科的介入科，中晚期妊娠的处理还可能需要泌尿外科、外科和介入科，还需要ICU的支持。对于CSP是在早孕期处理还是留置于中晚期大出血和生命的抢救中值得质疑和思考，为什么不能在早孕期发现和及时处理最值得考量，何时才是产科与妇科最佳联袂联手时间值得思考。孕早期CSP的准确性诊断很重要，是胎盘种植于瘢痕上、还是胎盘爬行迁徙而来；CSP的生长形式也很重要，是向内生长还是向外生长；CSP的及时处理也很重要，造成局部和邻近器官的损害程度有不同，这些都需要拆解分析。另外，对于中晚孕期的凶险的前置胎盘，是不是都会发生大出血需要质疑，胎盘与瘢痕的更详实的对应关系以及胎盘植入的具体情况最需要拆解分析。对于产后大出血或羊水栓塞，如果不去对发生地点、发生时间以及个体发病影响因素多方面条件进行详细拆解分析，有时很难解释为什么会有不同的救治结局。发生在手术室、发生在产房与发生在病房的救治条件和抢救设备的不同，以及进一步处置时病情对搬运条件的限制性，这些都是我们在危重症和孕产妇死亡抢救评审中所能看到存在的具体问题。如此看来，因地制宜、因势利导的抢救规范和流程会更有实用性指导价值。
　　可以说目前产科面临的质疑和思考跨越多方面。分子水平研究技术的进步推动了产前筛查和产前诊断的进步。但是，如何在不同地域和经济条件情形下推广各种技术的应用值得思考和分析。对于受条件限制的地域和对像采取特殊情况的特殊对待，经济学考虑与临床常规应用永远存在对应性问题。2015 ACOG仅推荐早孕期母体风险因素评估是目前惟一最好的子痫前期风险评估手段，并没有推荐多普勒子宫动脉血流检测及血清学标志物商业性检测[11]。这是从经济学以及临床效果等多方面分析给出的建议，虽然还没有提到子宫动脉多普勒血流检测及血清学标志物作为筛查预测局限性在子痫前期发病多因素方面考量，但这种避免盲从推荐的拆解分析也值得借鉴。
循证医学推动着临床指南的进步，虽然指南对广大基层医生有更强的指导性作用，但是，在临床实践中是盲目接受，还是质疑性推进，对于有足够知识和技能前提下的临床医生有着多种选择！只要存在着未能认知的疾病，就存在着没有终点的质疑，就会有——也需要——无限制的拆解分析。不一定盲目遵从，还需要质疑，有批判性思考，还需掌握拆解。循证医学之路并没有终点可言，更要重发展。基于循证医学的推荐建议会不断变更和革新，质疑性临床思维应向前看走到前面去，拆解性分析可以从复杂疾病中梳理出“亚型”或“亚分类”的个体化特质。在质疑中前行，视野会更加开阔，推陈出新，促使产科临床研究不断向深入进展，不断开创循证医学新证据。

参考文献 略