阴道上皮内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN)是阴道浸润癌的癌前病变，包括阴道鳞状上皮不典型增生和阴道鳞状上皮原位癌。VaIN是一种少见的癌前病变，大约占女性下生殖道上皮内瘤变的1%[1]。近年来，其发病率呈上升趋势。VaIN患者的发病年龄较宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)患者约大10岁[2]，平均发病年龄在35～55岁，年龄最小16岁，最大87岁[3-5]。


多数VaIN与HPV、CIN及宫颈癌有关，因此VaIN最重要的病因是HPV感染。国外文献中报道，44例VaIN患者中，其HPV阳性率为100%，其中HPV16感染占80%，HPV18感染占20%[1]。


发病的主要危险因素包括：细胞学检查异常，生殖道疣病史，患有CIN，或因患CIN而切子宫，放疗史及应用免疫抑制剂，雌激素暴露史[6]。组织学上表现为阴道上皮内出现异型细胞，与CIN的分级标准相同，VaIN也分为三级。Ⅰ级：轻度不典型增生，病变累及上皮下1/3层细胞；Ⅱ级：中度非典型增生，病变累及上皮下2/3层细胞；Ⅲ级：重度不典型增生，病变超过上皮下2/3层细胞，但上皮基底膜完整。


研究报道，70%～90%的VaIN患者有子宫切除术史，且多数患者因宫颈癌或CIN行子宫切除术[7]。


阴道上皮与宫颈上皮的起源相同——共同的泌尿生殖窦，VaIN可能是CIN在阴道上的延伸，或者是主要发生在阴道上段的多中心病灶，即合并CIN和(或)外阴上皮内瘤变(vulvar intraepithelial neoplasia，VIN)。VaIN的好发部位为阴道上1/3，占78%～92%[8]，少数为下1/3，累及中1/3极少。Kalogirou等[9]报道41例VaIN患者，发生于阴道上1/3的病变占66%，多见于阴道残端缝合处，占54%。多发性病灶占51%～61%[2]。


由于阴道不具备宫颈上皮化生活跃的移行带区，对致病因素的易感性较低，因此，VaIN的发生率远低于CIN。其发生机制可能是通过性交或棉塞的摩擦，导致阴道黏膜损伤，HPV以类似于感染宫颈移行带区的方式入侵阴道壁而致病。然而，目前尚未能证实阴道的上皮内瘤变发展至浸润癌的自然过程。


VaIN与CIN一样，可以自然消退、静止，大多数VaIN患者无症状，有时因HPV感染出现阴道分泌物增多，有性交后出血。有文献报道，121例VaIN患者中，无症状者占94%，反复阴道排液者仅占2%，有不规则阴道出血者仅占3%[3]。

 

从患者角度，以VaIN为就诊原因者极少；从医者角度，在常规的妇科检查中，阴道窥器遮盖了一部分阴道壁，且因VaIN病灶形态的隐匿性，肉眼观很难发现，或常被伴随的宫颈病变所掩盖，易被临床医师所忽视而漏诊，这些，都构成了VaIN临床检出率低的原因。


因此，VaIN的诊断需要依靠辅助检查：细胞学检查是重要的筛查手段。如发现异型细胞，可进一步行阴道镜检查，并在阴道镜引导下对异常区域进行活检，即宫颈病变三阶梯的诊断技术，细胞学-阴道镜-组织病理学，同样适合于诊断阴道病变。其中，阴道镜检查最为重要。


阴道镜检查指征：(1)因细胞学异常而作为常规宫颈阴道镜检查的一部分；(2)患VIN或外阴癌的妇女；(3)因CIN切除子宫后细胞学异常。

 

应用阴道镜对下生殖道进行检查时，沿着外阴、阴道、宫颈循序渐进，逐一肉眼观察；然后，从阴道顶逐步退出窥阴器的同时，仔细检查阴道壁四周，直至外阴。VaIN常为多灶性分布。检查的基本步骤与宫颈阴道镜检查相同。先低倍放大检查，然后高倍放大，先后应用3%～5%的冰醋酸和Lugol碘溶液涂布。阴道的阴道镜检查在操作上存在一定的难度，使其较宫颈的检查更困难。阴道检查的区域相对较大，应使用最大号的窥阴器，且要经常旋转变化位置，尽可能全面暴露被窥器遮盖的侧壁，且阴道全长都应检查。一次性透明窥阴器可能在应用时具有优势。窥阴器连续变换位置，一边慢慢向下移动，一边仔细检查阴道，密切观察阴道前后壁，使用透明窥阴器慢慢移动可以充分检查。突出的阴道黏膜皱襞可能使VaIN小病灶模糊不清。可以使用任何合适的器具抚平这些皱襞来防止漏检病灶。


阴道镜下，VaIN的表现与CIN的表现基本相同，都可以表现为醋酸白色上皮、点状血管和镶嵌。相比CIN，前者醋酸白色上皮较薄，仅略微隆起于黏膜表面，且阴道壁皱褶多，不易观察，易漏检，因此，应用醋酸后，观察时间长于宫颈，一般需要观察3 min。


和CIN相同的是，VaIN的不典型增生上皮不含糖原，碘染色阴性，病灶区域边界清晰、锐利，因此，通过在碘试验阴性处活检，以明确诊断。碘试验对病灶的部位和范围的确定具有决定性的意义，并可指导治疗的界限。

 

全子宫切除的患者，最难做充分的阴道镜检查，但最有可能存在重要的病理学异常。阴道顶部3点和9点时钟位常有黏膜凹陷而扭曲，这些凹陷有时可深达2 cm，难以检查。但仔细地在阴道镜下检查这些区域是非常必要的，因其常是VaIN的惟一病灶点。使用长钳或棉签可以帮助暴露这些“死角”。在某些妇女，因为不适而使检查困难，可能需要在全麻下行阴道镜检查，并由助手来辅助暴露视野。


异常上皮也有可能位于缝线内，无法被阴道镜观察到。隐匿于缝线内的VaIN有潜在进展为浸润癌的危险，因此应常规行直肠检查，搜寻阴道顶上的肿块，除外明显的浸润性病灶。无法由阴道镜检查来发现的持续阴道涂片细胞学异常，应促使医师考虑行阴道上部切除。


绝经后妇女，阴道壁碘淡染的一个重要原因是上皮萎缩，细胞内糖原积聚缺少，且阴道壁平且薄，上皮仅5～10层细胞(正常月经周期增殖期，上皮为20～30层细胞)。萎缩性改变更可能导致弥漫碘不染，而不是边界清晰的VaIN区域。对于阴道细胞学异常的患者，可先局部应用雌激素替代治疗2～4周，逆转萎缩性改变及碘不染的情况，再行阴道镜检查，更易于观察和发现病变。


一、VaIN治疗的选择


目前，一般认为VaIN 1级患者不需要治疗[10]，可行期待或观察，因为这些病变与活跃的HPV感染有关，有消退可能性，且常为多发病灶，应用消融治疗后有可能复发，故定期细胞学及阴道镜检查即可。而高级别VaIN 2～3级中，文献报道1%～3% VaIN 3级可进展为浸润性鳞状细胞癌[11-12]，应当积极治疗，以防恶变。

 

治疗目的是根除多中心、多病灶的异常阴道上皮。治疗方法包括局部药物治疗、激光气化术、手术切除、腔内短距离放射治疗、超声抽吸术等方法。


1. 局部药物治疗：5-氟尿嘧啶软膏(5-Fluorouracil,5-FU)：5-FU在VaIN中广泛使用，原理为干扰DNA的合成，抑制细胞分裂，阴道黏膜上皮细胞分裂迅速，故对此药尤其敏感。尽管它可导致严重的外阴阴道炎，伴随的黏膜不适、烧灼感和溃疡使部分患者出现大量的阴道排液、异常阴道流血和疼痛等症状，但是其有效性得到肯定，多被用于多病灶、广泛而不能用激光治疗的病变，也被用来作为手术切除的辅助疗法。采用不同的治疗方案及剂量，以达到有效同时减轻不良反应的目标。用法：应在密切观察下每周1次，施用5%的5-FU软膏1～2 ml涂于病灶表面，当病变表面脱落，治疗停止，一般需要连用10周。由于其导致的阴道上皮脱落后无法修复，因此孕妇禁用。此方法简单易行，可取得短期缓解，但复发率较高，可达59%[13]，故应长期随诊。


2. 咪喹莫特乳膏(Imiquimod)：咪喹莫特是一种免疫调节剂，具有抗病毒及抗肿瘤活性，通过诱导细胞因子的表达如干扰素、白细胞介素6、肿瘤坏死因子，以增强抗病毒活性及刺激细胞免疫反应[13]。可用于年轻患者的保守治疗[14]，近年已用于VaIN和VIN的治疗。用法：病灶局部涂抹5%咪喹莫特软膏，每周1～3次。疗程一般最长至16周。17篇文献分别报道其疗效：26%～100%病变完全消退，0～60%病变部分消退，0～37%经历复发[15]。副作用是局部灼热和疼痛。当切除术不适合患者的情况下，咪喹莫特可以作为一种替代的方法，然而就其疗效和复发率，为得出更安全的结论，尚须长期随访。


3. 激光气化术：CO2激光气化是目前国外治疗VaIN的主要方法之一，成功率为70%左右[16]。优点是能在直视下较精确地控制治疗范围的深度和广度[17]，操作简单，并发症发生率低，安全有效，尤其适用于多发性病灶的治疗，并可保留患者的性功能，容易被患者接受。治疗前必须在阴道镜下评估，明确病变范围，确定治疗界限。VaIN仅累及厚度<1 mm的上皮组织，激光治疗时要注意掌握深度，熟练运用浅表的气化技术，以免损伤直肠或膀胱。CO2激光治疗VaIN的复发率为38.1%[3]。激光有时难以到达一些隐蔽的部位，病灶可以持续存在或复发[18-19]，因此术后所有患者都应定期随访病变的恢复、持续存在、复发等情况[20]。


4. 手术切除：VaIN的手术切除方式包括：使用冷刀、环切或激光行局部切除、部分或全部阴道切除。对于阴道上段的小范围病变，推荐局部病灶切除术。对于因CIN或宫颈癌切除子宫后的VaIN 3级的妇女，尤其是VaIN 3级位于阴道残端，阴道病灶切除术是有效的治疗方法，治愈率为68%～88%[18]；环形电极切除术(LEEP)可用于VaIN的病灶切除[21]。既能提供完整的组织病理学检查，又能发现12%～28%隐匿的浸润癌[10]，切除范围应包括阴道残端的瘢痕及凹陷，以排除隐匿的浸润癌。术前需行阴道镜全面评估，用醋酸或卢戈碘溶液明确病灶部位，沿着病灶外0.5～1 cm划出边界，谨慎地分离切除，有时需要经阴道残端进入腹腔，这样可以完整切除阴道顶角凹陷内的病灶及缝合时包裹入腹腔内的部分阴道黏膜[18]。


病变位于阴道壁上1/3左或右侧和阴道侧穹窿部的病灶，可行部分阴道切除术。切除范围不宜过大，否则易致阴道缩短、变窄，令年轻患者难以接受。文献报道：32例因VaIN 3级切除阴道上段的患者中，9例(28%)被发现有隐匿浸润癌[22]。对于VaIN 3级占据整个阴道壁的病变，需要行全阴道切除术，同时行厚层皮肤片移植。


5. 腔内短距离放射治疗(intracavitary brachytherapy)：放射治疗的治愈率较高，但因伴随严重的远期并发症(阴道狭窄、阴道纤维化和溃疡、阴道瘘形成、放射性直肠炎等)，目前此方法主要适用于绝经后妇女、全子宫切除术后VaIN 3级或VaIN治疗后复发的患者[22-23]。可采用低、中和高剂量率施以放射治疗。


6. 超声抽吸术(ultrasonic surgical aspiration，USA)：USA是利用超声波通过快速的机械运动破坏组织，导致空化，再抽吸移除的组织，此方法对周围组织损伤最小，适合去除在解剖上难以达到区域的组织，例如阴道上段。


由于VaIN的病因及其生物学行为尚未明确，对其处理也未达成共识，无论哪一种治疗方法，都有一定比例的复发率和并发症。因此，VaIN的治疗选择，要根据诸如病灶的部位和范围、患者年龄、是否切除过子宫、CIN治疗史、既往治疗史、对生育功能及性功能的要求等多个因素进行综合考虑，制订个体化方案。


二、预后


VaIN的复发率为10%～42%[2]，且复发率会随时间的延长而增加，VaIN复发的危险因素包括多发性病灶、单用5-FU治疗、合并生殖道疣及免疫抑制等[2]。VaIN复发率的高低与治疗方法、患者年龄及VaIN级别有关[17]。VaIN还有潜在浸润癌的危险，手术、放射治疗和5-FU等治疗VaIN高度病变后发展为浸润癌的概率分别为5.3%～8.3%、7.1%和6.7%[2,24-25]，所以治疗后要定期、长期随访，随访可参照CIN的随诊原则，术后的2年内，每4～6个月复查液基细胞学，HPV DNA对于预测VaIN的持续存在和进展，早于细胞学检查，敏感性为90%，特异性为78%[1]，因此，应将HPV DNA检测列入患者随诊的指南中。如果初步筛查异常，需行阴道镜检查和活检。以后至少每年1次阴道细胞学检查。有报道，经过去除术或激光气化术后长期随访292例中，后来13例发展为阴道癌(4.5%)[19]。可见不论使用哪种方法治疗VaIN，长期随访对于监测疾病的复发或进展具有非常重要的意义。

 

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