几年前,曾在《中华妇产科杂志》建国60周年学科发展专题栏目中发表了题为我国产科学与胎儿医学的发展现状的文章。短短3年时间,我国在胎儿医学领域又取得了快速发展,胎儿医学作为产科学发展的最前沿亚学科,越来越受到我国广大产科工作者的重视。在2010年国家临床重点专科项目评审标准中,第1次明确将产科分为普通产科、母体医学和胎儿医学

 

胎儿医学将产科学、儿科学、影像学、外科学、遗传学、生物学、生物化学、伦理学等众多学科有机结合在一起,在母体医学的基础上,将胎儿视为一个完整的人;在胎儿出生缺陷的筛查、诊断、治疗、多胎妊娠的管理以及胎儿发育生物学、健康与疾病起源研究等诸多方面有了突飞猛进的发展。20世纪90年代末以来,出生缺陷防治工作一直是我国围产保健领域的热点,在国家各级行政管理、临床实践和科研等领域都受到了重视;主要包括在计划妊娠女性中增补小剂量叶酸预防开放性神经管畸形发生,胎儿常见染色体异常产前筛查和产前诊断等。目前,借助分子生物学、细胞遗传学和医学影像学技术的进步,无论在胎儿取样还是遗传分析以及胎儿手术等技术方面均日臻完善。胎儿医学必将成为未来产科领域最活跃、最具发展前景的亚学科。

 

一、胎儿医学的发展现状

 

胎儿医学始于出生缺陷的产前筛查与产前诊断。20世纪80年代,开始应用妊娠中期孕妇血清学方法筛查胎儿染色体非整倍体异常和开放性神经管畸形;90年代后期,高分辨率超声仪器问世,胎儿超声检查技术水平迅速提高,使胎儿结构畸形的产前诊断水平迅速提高。

 

()产前筛查与产前诊断

 

我国自20世纪末期以来,随着妊娠中期针对胎儿唐氏综合征等染色体非整倍体异常和开放性神经管畸形的母血清学产前筛查以及超声筛查技术的广泛开展,此类出生缺陷活产儿明显减少。但是,妊娠中期孕妇血清学筛查检出率偏低,假阳性率偏高。为了提高筛查效率,发达国家与地区将孕妇血清学筛查指标和妊娠早期胎儿超声指标[胎儿颈部透明层(nuchal translucencyNT)厚度、鼻骨发育情况等]联合,且将筛查时间提前到妊娠早期,后来又有研究提出在妊娠早、中期整合筛查或序贯筛查,使目标疾病的检出率进一步提高,假阳性率降低。当然,适宜的成本效益比是制定临床筛查策略的最主要考量指标。我国部分医疗机构也陆续开展了早孕期筛查,以中孕期超声筛查开放性神经管畸形弥补早孕期筛查的不足,如果没有条件可增加孕妇中孕期血清AFP的筛查。

 

早孕期产前诊断的方法主要是绒毛活检,经宫颈绒毛活检术(TC-CVS)20世纪80年代由中国医师首创,20世纪90年代后陆续开展了B超引导下经腹绒毛活检术(TA-CVS)。北京协和医院早在1994年,成功开展了超声引导下TA-CVS,现已在全国逐步普及。该方法的术后流产率与孕中期羊膜腔穿刺术相当。对需要终止妊娠的孕妇来说,减少了焦虑情绪也有利于其隐私保护。另外,随着分子生物学和生物化学技术的发展,已能越来越多地开展产前诊断单基因疾病(如假性肥大性肌营养不良、脊肌萎缩、佩梅病、佩梅样病以及成人型多囊肾等)和先天性代谢疾病,与中孕期羊膜腔穿刺取羊水细胞相比,绒毛活检获得的细胞量大、活性高,能够提取出更多的胎儿DNA和表达更多的酶等,可能更有利于单基因病和先天性代谢疾病的产前诊断。

 

产前诊断实验室技术已从传统的细胞遗传学向分子细胞遗传学和分子遗传学迈进,近年来,分子遗传学用于产前诊断取得了巨大进步。首先,适合于快速产前诊断的方法,如荧光原位杂交(FISH)、荧光定量PCR、多重连接探针扩增(MLPA)技术相继应用于临床实践,虽不能呈现全部的染色体核型分析,但对常见染色体非整倍体异常的诊断正确率接近100%。2009年以来,基于高通量测序技术的突破,胎儿染色体非整倍体异常的无创性产前检查或产前诊断(non-invasive prenatal test or diagnosisNIPT or NIPD)临床报告相继发表。目前,该技术对21三体和18三体有很高的检出率,假阴性率很低。我国也有相应的数据报道,但目前检测费用相对高,且诊断准确性还达不到100%,在大规模临床应用前需要研究其合理的临床应用范围。芯片(或微阵列)比较基因组杂交技术(array-based comparative genomic hybridizationaCGH)作为一种高分辨率、高通量、高效率的全基因组筛查方法,将染色体病的诊断提高到分子水平。最近,《新英格兰医学杂志》报道了美国国立儿童健康与人类发育研究所(National Institute of Child Health and Human DevelopmentNICHD)资助的多中心研究结果,提示该检测方法对于诊断染色体单体和非平衡易位准确性高,但对于平衡易位和多倍体检测价值有限。细胞核型逐步向分子核型转化,但我们对检测结果的分析能力还不足、费用相对较高。

 

()影像学技术对胎儿结构畸形诊断的作用

 

高分辨率超声仪的发明和现代超声技术如多维超声的出现,极大提高了胎儿医学领域的超声诊断水平。标准化的胎儿超声检查是作为胎儿医学医师必须掌握的基本技能。近年来,国际妇产科超声学会(International Society of Ultrasound in Obstetric and GynecologyISUOG)和胎儿医学基金(Fetal Medical FoundationFMF)制定了多项操作规范和指南,包括孕早期超声检查(测量NT、鉴别多胎妊娠的绒毛膜性质等)、孕中期超声检查排除胎儿畸形、胎儿心脏超声检查、胎儿神经系统超声检查等,并已开展相关培训。随着循证医学研究的进展,大部分超声软指标对胎儿非整倍体畸形的提示作用受到质疑。基于三维超声的多种成像技术在复杂、疑难病例的诊断方面起到很大作用。MRI是胎儿医学影像学技术中的重要组成部分,对于胎儿神经系统的检查和功能评估,尤其是早期神经系统病变有明显优势,并且能与神经系统超声检查互相补充,目前在国内逐渐应用于胎儿畸形的辅助诊断中。

 

此外,多维超声和MRI还可以用来评估胎儿器官功能、判断预后和指导宫内治疗。例如先天性膈疝、肺囊腺瘤、隔离肺等多种疾病,使用二维超声测量胎儿肺/头比值,三维超声和MRI测量肺容积,可以预测新生儿肺发育不良发生的风险,评估胎儿是否需要接受宫内治疗。复杂性单绒毛膜双胎出生后或治疗后神经系统发育异常也是近年备受关注的问题,胎儿头颅MRI检查对评估其预后有效高价值。不仅如此,超声检查可评估复杂性单绒毛膜双胎的心脏功能,对临床指导治疗有较大意义。

 

()胎儿宫内治疗

 

宫内治疗的手段多样,包括胎儿镜激光凝固术(fetoscopic laser photocoagulationFLP)治疗双胎输血综合征(twin-twin transfusion syndrome TTTS)、介入性导管手术治疗先天性心脏病、脐带电凝术、脐带结扎术、射频消融术、胎儿镜下气管内球囊栓塞术、宫内输血、宫内药物治疗、各种引流术、开放式胎儿手术(open fetal surgery)、产时宫外手术(ex-utero intrapartum treatmentEXIT)和基因治疗等。20世纪后期,研究者在动物实验基础上逐渐在临床上开展了开放式胎儿手术,但当时主要针对在宫内或出生后不久就对胎儿生命构成威胁的严重畸形,如严重脑积水、尿道梗阻和先天性膈疝。由于开放式胎儿手术难度较高,而且宫内手术操作易导致早产、羊水渗漏、子宫破裂和宫内感染等严重并发症,其手术指征已被严格限制,不宜广泛开展。尽管我国近年来也有关于开放式胎儿手术成功的病例报道,但应严格掌握手术指征。相比之下,微创性胎儿手术越来越受到重视,目前,较为成熟的宫内治疗手段有,宫内输血治疗母胎Rh同种免疫性溶血或微小病毒B19感染导致的胎儿严重贫血、选择性多胎妊娠减胎术、FLP治疗TTTS等,我国已逐渐开展上述治疗并取得良好临床效果。另外,复旦大学附属妇产科医院、中国医科大学附属盛京医院等前几年也开展了EXIT,主要针对胎儿没有宫内死亡危险但出生后影响自主呼吸建立的严重畸形,如头颈部巨大肿物、重度膈疝等。开展此项手术虽然可以避免开放式胎儿手术面临的一些问题,但产后出血等并发症发生率比较高,仍需要一支多学科组成的团队互相协作才能完成,这主要包括新生儿外科、产科、新生儿内科、麻醉科及超声影像科等。开展此项手术的医疗机构应拥有多学科密切配合的团队,需要严格掌握产时手术指征等。

 

宫内治疗与成人疾病外科治疗的不同之处主要在于宫内治疗强调胎儿的术前、术后评估,注重胎儿的长期随访观察,这是决定手术方式和影响预后的重要因素。宫内治疗后的胎儿,其体格发育情况、运动系统功能、精神状态、智力发育、认知发育等都需要密切随访,以此来评价和不断改进手术时机与手术方式。另外,宫内治疗需要以胎儿医学专科医师为核心,强调多学科团队协作。毋容置疑,近些年我国胎儿宫内手术已经逐渐开展,尤其是FLP治疗TTTS已经取得满意的临床效果,但宫内开放式手术由于技术难度大、风险大,尚不适合广泛开展。

 

二、我国胎儿医学所面临的挑战

 

经过20多年的时间,国际上胎儿医学已飞速发展并日趋成熟,为刚刚起步的我国胎儿医学提供了良好的发展契机。但应该清醒认识到,与国际水平相比,国内胎儿医学在制度、理念和技术方面均有相当大的差距。

 

1.缺乏胎儿医学亚专科医师及相应的临床指南:胎儿医学是独立的亚专科,胎儿医学专科医师作为其核心和枢纽,必须有深厚的产科临床基础,还要精通超声检查技术,能够进行遗传咨询,准确评估胎儿情况,以及能够施行宫内手术。在我国,胎儿医学专科医师非常匮乏,临床遗传咨询医师也极其缺乏,更没有胎儿医学临床实践的相关规范。为保证我国胎儿医学的持续发展,急需政府部门和行业学术团体一起建立胎儿医学专科医师培训制度和建立相应的行业规范。

 

2.产前筛查和产前诊断体系尚待完善:国内开展的产前筛查以妊娠中期孕妇血清学筛查为主,检出率有限。部分地区缺乏严格的质量控制体系,尤其是孕周计算不甚准确,检测的假阳性率偏高。虽然部分地区已开展孕早期筛查,但质量管理仍然是最重要的问题,全国进行普及的困难较大,权重最重的NT厚度测量,缺乏医师资质准入和持续质量管理,影响产前筛查的效率。尽管临床需求日益增加,但能够安全开展孕早期绒毛活检的医疗机构较少,医师和孕妇对该项技术的接受度还不够,在一定程度上阻碍了早期产前诊断的发展。另外,产前分子诊断技术逐渐成熟,已开始从实验室走向临床,这些新技术的出现为出生缺陷预防体系提供了帮助,但也呈现出一些新的问题,由《中华妇产科杂志》编委会组织国内专家召开的“2012年产前分子诊断新技术专家座谈会,针对相关问题达成了一些共识,可供临床医师参考。

 

3.多胎妊娠的处理存在缺陷:复杂性双()胎妊娠的诊断和处理几乎包括了产前诊断、宫内治疗和高危产科等所有方面,其处理水平反映了母胎医学的发展水平。国内对于双胎妊娠的处理存在很多缺陷,例如,很多医疗机构仍采用单胎妊娠数据库对双胎妊娠进行孕妇血清学筛查、难以进行妊娠早期NT厚度测量、未在妊娠早期判定双胎的绒毛膜性质、产前诊断手术不规范、未正确掌握宫内治疗手术的指征、存在过度治疗等问题。

 

4.各学科之间缺乏协作:胎儿医学要求多学科医师的共同协作。目前,各个学科间尚未形成良好的互动,缺乏有机、整体的架构,面对复杂病例,难以提供科学合理、有针对性的诊疗方案。

 

5.缺乏规范化的胎儿医学中心管理及转、会诊制度:目前,我国要大力发展胎儿医学,但也要有序进行,胎儿医学中心的建立需要多学科团队合作,需要相互支撑的学科群。另外,胎儿手术的数量有限,应根据临床需要借鉴欧美等国家的经验在全国不同区域建立胎儿医学治疗中心,并完善相关转诊、会诊制度。

 

三、中国胎儿医学的发展方向

 

1.规范化管理:建立胎儿医学培训中心,建设胎儿医学专科医师培训制度,呼吁有关部门授予胎儿医学专科医师进行胎儿超声检查的资质。强化胎儿超声、产前筛查、产前诊断、遗传咨询和宫内治疗等方面的规范化培训和资质认证,并制定胎儿医学临床诊疗规范。

 

2.多学科协作:成立胎儿医学多学科会诊制度,将临床遗传学引入胎儿医学领域,解读NIPD or NIPTaCGH分子诊断报告,鉴别各种遗传综合征,提供高水平的遗传咨询。

3.前瞻性科研:做好前瞻性科研设计,积极进行胎儿医学领域相关的临床和应用基础研究,不断推动我国胎儿医学的发展。

 

总之,我国是人口大国,也是出生缺陷高发国家之一,出生缺陷不但是围产儿死亡的重要原因,部分存活者严重的残疾也给家庭、社会带来沉重负担;随着我国胎儿医学不断发展,针对我国常见出生缺陷通过三级预防手段,减少胎儿疾病发生并降低其对胎儿预后的近远期影响。国际上胎儿医学正处于飞速发展的阶段,中国各地胎儿医学发展极不平衡,深深感受到中国胎儿医学的发展需要专业学术组织和政府机构联合,不断完善健全胎儿医学规章制度以及专业人员培训体系,合理设计规划我国胎儿医学中心的建设,中国胎儿医学发展之路任重而道远,这需要政府、学术团体和医疗机构的共同努力。