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图1 1例妊娠前3个月的完全性葡萄胎病人的超声图像扫描 扫描图像显示胎盘内有弥漫性水泡状改变，没有妊娠囊（图像由布里格姆和妇女医院放射科卡罗尔?B?本森医师惠赠）。
罗斯?S?伯科威茨等
美国波士顿市新英格兰滋养层细胞疾病中心滋养层细胞肿瘤登记处等
“临床实践”这个栏目的报道形式为：先围绕一个临床很常见的问题报告一份小病历，然后提出支持各种诊疗方案的证据，如果已有正式的诊疗指南，则对指南进行一次回顾，在文章最后，作者提出临床建议来结束全文。
一名37岁的健康妇女，在妊娠10周时因阴道出血就诊。体检结果显示子宫大小与孕龄相符，血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）水平为22000 mIU/ml。超声检查未显示可以辨认的胎儿心跳。临床诊断为稽留流产，随后，患者接受了清宫术，病理检查表明是一次完全性葡萄胎妊娠。应如何处理这个病例？
临床问题
葡萄胎妊娠包括两种截然不同的情况：部分性葡萄胎和完全性葡萄胎，这两种情况可通过肉眼形态学检查和组织病理学检查，以及根据染色体（核）型加以区分（表1）1-4。完全性葡萄胎没有可辨认的胚胎或胎儿组织。典型病例的绒毛膜绒毛有弥漫性滋养层细胞增生和普遍肿胀。植入部位的滋养层细胞有弥散的显著异型性。完全性葡萄胎通常有46，XX核型，并且葡萄胎的染色体完全来自父亲5。大多数完全性葡萄胎是纯合子的，并且似乎起源于1个由单倍体（23X）精子受精的无核空卵，然后它复制自己的染色体6。尽管完全性葡萄胎的染色体来自父系，但其线粒体DNA来自母系7。
与完全性葡萄胎不同，部分性葡萄胎有以下病理学特点：绒毛膜绒毛大小不等，以局灶性肿胀和局灶性滋养层细胞增生为特点，植入部位的滋养层细胞有局灶性轻度异型性，有显著的绒毛扇形边和显著的间质滋养层细胞包涵体，以及可辨认的胎儿或胚胎组织2-4。部分性葡萄胎通常有三倍体核型，它发生在1个外观正常的卵子和2个精子受精之后3。当伴有部分性葡萄胎的胎儿被发现时，他们通常具有与三倍性相关的先天性异常，例如并指（趾）畸形和唇裂。
过去，完全性葡萄胎通常在妊娠的第2个3个月期间得以诊断，病人就诊时常见的部分症状和体征包括子宫过大、贫血、毒血症、剧吐、甲状腺功能亢进和呼吸衰竭8-11。然而，在过去的20年里，完全性葡萄胎的临床表现和病理学特点发生了显著改变。一项系列病例研究纳入1965-1975年间在新英格兰滋养层细胞疾病中心就诊的病人，在平均孕龄16.5周时，子宫过大的发生率为51%，贫血的发生率为54%，毒血症的发生率为27%，剧吐的发生率为26%，甲状腺功能亢进的发生率为7%，呼吸衰竭的发生率为2。
由于有了精确和敏感的hCG检测试验以及早期应用超声图像检查，现在通常在妊娠前3个月就能作出该诊断，经常是在典型的临床体征和症状出现之前12,13。例如，在1988-1993年诊断出的系列病例中12,确诊时（病人）的平均孕龄为11.8周。仅分别在28%、5%、1%和8%的病人中发现有子宫过大、贫血、毒血症和剧吐，而且没有病人罹患临床甲状腺功能亢进症或呼吸功能不全。作为就诊时的一种症状，阴道出血的发生率也有所下降，从早期系列病例中的97%降到后来系列病例中的84%。
有部分性葡萄胎的病人，通常表现出稽留流产或不完全性流产的体征和症状，包括阴道出血以及子宫小于孕龄或与孕龄相符，而不是完全性葡萄胎的典型特征14-16。与完全性葡萄胎不同，近年来，部分性葡萄胎患者确诊时的症状和孕龄没有什么变化17。
妊娠前3个月的完全性葡萄胎的病理学特点，不如妊娠第2个3个月期间的完全性葡萄胎的病理学特点容易辨认。一项系列病例研究将1994-1997年间被诊断为完全性葡萄胎的23例病人（平均孕龄为8.5周）的病理学检查结果，与1969-1975年间被诊断为完全性葡萄胎的20例病人（平均孕龄17周）的病理学检查结果进行了比较18。较近期病例的平均最大绒毛直径小于较早期的病例（5.7 mm对8.2 mm）。较近期胎块的环形滋养层增生（39%对75%）和整体坏死（22%对54%）的可能性较小，有原始绒毛间质（70%对10%）的可能性较大。完全性和部分性葡萄胎都有可能发展为持久性肿瘤，因此有可能需要化疗。
策略和证据
诊断 超声图像检查
因为完全性葡萄胎妊娠的特点是绒毛膜绒毛显著肿胀，所以，当超声图像显示水泡状改变时，强烈提示是完全性葡萄胎（图1）。与确诊较晚的完全性葡萄胎相比，在妊娠前3个月内诊断的完全性葡萄胎显示空腔形成较少和绒毛较小18。尽管如此，仍可用超声检查检出大多数这类病例19。例如，在一篇涉及24例妊娠前3个月（平均孕龄8.7周）的完全性葡萄胎的报告中，医师根据初次超声图像检查正确地诊断出17个病例（71%）。不包含葡萄胎妊娠特点的超声图像所见，通常被推测为表示稽留流产。患者接受超声图像检查时的hCG水平升高，有助于区别早期完全性葡萄胎和稽留流产20。然而，确诊需要得到一位病理科医师的证实。
部分性葡萄胎也伴有特征性的超声图像所见21,22(图2)。这些（研究显示）与存在部分性葡萄胎显著相关的超声图像所见，包括胎盘中的局灶性囊状改变，以及妊娠囊的横径与前后径的比值>1.521，后者有可能与三倍性有关。在一项研究中，当这两种检查所见都显著时，对部分性葡萄胎的阳性预测值为87!，尽管该研究结果还未得到证实。
hCG的测定
由于葡萄胎妊娠中的滋养层细胞（它产生hCG）增生，当hCG值显著升高时，强烈提示存在完全性葡萄胎。清除术前hCG水平>100000 mIU/ml的现象，在一项系列病例研究中，见于30/74例（41%）有完全性葡萄胎的病人23，在新英格兰滋养层细胞疾病中心接受随访的完全性葡萄胎病人中，70/153例有该现象（46%）24。
与完全性葡萄胎相比，部分性葡萄胎的特点是滋养层细胞增生不太显著。因此，有部分性葡萄胎的病人不常出现hCG水平显著升高。在我们中心，我们仅在2/30例有部分性葡萄胎的病人中报告过就诊时的血清hCG水平>100000 mIU/ml14。同样，在另一项研究中，仅1/17例有部分性葡萄胎的病人被发现尿hCG水平>300000 mIU/ml15。
病理学诊断的挑战
现在，人们可以较早发现完全性葡萄胎和较早实施清除术，这种转变使得病理学诊断更具挑战性25。早期完全性葡萄胎只有细微的形态学特征，有可能导致人们将它们错误地分类为部分性葡萄胎或非葡萄胎性水泡状流产。
通过用流式细胞仪确定多倍性（即二倍体葡萄胎或三倍体葡萄胎），以及通过评估生物标志物（父系印记和母系表达的基因产物），可以极大地促进正确的病理学诊断。尽管完全性葡萄胎和水泡状流产都是二倍体，但部分性葡萄胎通常是三倍体。利用印记基因区别完全性葡萄胎与其他妊娠的生物标志物，已被发现。因为完全性葡萄胎通常没有母系染色体，所以，它应该没有父系印记基因的产物，这些产物在正常情况下仅由母系染色体表达26-28。例如，在完全性葡萄胎中，绒毛间质细胞核和细胞滋养层细胞核不表达p57或PHLDA2［普列克底物蛋白（Pleckstrin，血小板-白细胞C激酶底物）同源性样功能区，家族A，成员2］，它们是父系印记、母系表达的基因产物，而所有其他妊娠（包括部分性葡萄胎）的特点是这些细胞核的免疫染色（阳性）。因此，完全性葡萄胎（的特点）是二倍体并且p57和PHLDA2阴性，水泡状流产是二倍体并且p57和PHLDA2阳性，部分性葡萄胎通常是三倍体并且p57和PHLDA2阳性（表1）。
治疗
确诊为葡萄胎妊娠的病人应接受潜在内科并发症的评估，例如贫血、毒血症或甲状腺功能亢进。所有病人都应接受一次全面的体检和实验室检查，包括测定血型和血细胞比容，评估甲状腺、肝和肾功能。
在任何并发症已被处理后，必须作出有关清除（葡萄胎）最佳方法的决定。对于希望保留生殖功能的病人，无论子宫大小，子宫吸刮术都是最理想的清除（葡萄胎）法，因为使用这种方法时，患者发生大出血、感染和葡萄胎组织稽留的危险，显著低于包括用催产素或前列腺素引产的方法29,30。因为滋养层细胞有RhD抗原，所以，在清宫术时，Rh阴性血型的病人应接受Rh免疫球蛋白。已经完成生育任务或者对生育没有兴趣的病人，可接受子宫切除术。虽然子宫切除术可预防局部侵蚀的发生，但不能清除转移病变。因此仍需要小心监测hCG的水平，以确保不发生持久性肿瘤。
一次葡萄胎妊娠后的持久性肿瘤
非转移性或转移性妊娠滋养层细胞瘤形成，有可能发生在一次完全性或部分性葡萄胎妊娠中。非转移性肿瘤发生在葡萄胎组织或绒毛膜癌侵蚀子宫壁时，以及无子宫外病变的证据时；而转移性病变播散至子宫以外。2002年，国际妇产科联盟为一次葡萄胎妊娠后持久性肿瘤制定了新的诊断标准。这些标准包括清除术后血清hCG水平未恢复到正常范围，有转移的证据和绒毛膜癌的病理学诊断，有其中任何一项都可确诊为持久性肿瘤31。
据报告，美国一次完全性葡萄胎妊娠后的妊娠滋养层细胞肿瘤的发生率为18%～29%1,10,32-34，而且不受较早诊断和完全性葡萄胎治疗的影响12,35。在我们中心，在一次完全性葡萄胎清除术后，15%的病人被诊断为局部子宫侵蚀，4%的病人被诊断已发生转移9。有研究表明，化疗对非转移性和转移性病变高度有效，治愈率为80%～100%，视病变范围而定1。
某些临床特点可预测葡萄胎妊娠后的肿瘤8。在我们中心接受随访的858例完全性葡萄胎病人中，那些有明显滋养层细胞增殖征象[占所有队列病人的41%，包括hCG水平>100000 mIU/ml，子宫大于相应孕龄的子宫，卵巢卵泡膜黄素化囊肿(theca lutein ovarian cysts)直径>6 cm]的病人，在清除术后发生持久性肿瘤的可能性，显著大于没有上述临床所见的病人。在有滋养层细胞增殖征象的病人中，后续子宫侵蚀的发生率为31.0%，与之相比
没有上述征象病人中的这一比率为3.4%，转移的发生率分别为8.8%和0.6%。因此，清除术前hCG水平显著升高和子宫异常大的完全性葡萄胎病人，被归类为随后妊娠滋养层细胞肿瘤的高危人群10,36。
据报道，一次部分性葡萄胎妊娠后妊娠滋养层细胞肿瘤的发生危险为0～11%9。在10个中心的7155例部分性葡萄胎病人中，73例病人被报告有妊娠滋养层细胞肿瘤（1.0%）37，在我们中心的390例病人中，22例病人被报告有妊娠滋养层细胞肿瘤（5.6%）17。在我们的系列病例中，就诊时的临床症状不能区分病人是处于持久性肿瘤的危险状态，还是未处于这种危险状态17。
葡萄胎清除术后监测hCG水平
为了有助于早期发现持久性妊娠滋养层细胞肿瘤，对于完全性和部分性葡萄胎妊娠的病人，在清除术后应连续监测hCG水平。为了保证病人获得完全、持久的缓解，医师经常每周进行1次hCG试验，直至连续3周测不出hCG的水平（<5 mIU/ml），以后每月检测1次，直至连续6个月测不出hCG的水平。来自多个医学中心、涉及数千名有过一次葡萄胎妊娠妇女的数据表明，一旦hCG水平变得检测不到，hCG水平再次升高（仅）出现在不足1%的病人中。大多数这些病人的复发时间没有特殊的指征38-46。在一项纳入4754例葡萄胎病人的系列研究中，27例（0.6%）病人在hCG水平至少有1次检测不到（血清<5 mIU/ml或尿<25 mIU/ml）后复发47。在2004年以后发表的8项临床系列研究中，2000多例葡萄胎妊娠病人中仅有2例病人在血清hCG水平已检测不到后仍有持久性肿瘤。这些数据提示，有可能缩短清除术后的hCG检测随访时间，而不危及病人的安全。
因为发生新的妊娠会干扰随访性hCG水平检测，所以，医师应强烈劝告葡萄胎妊娠病人在整个hCG水平监测期间采用可靠的避孕法。在促性腺素水平消退前不应置入宫内节育器，因为如果病人存在肿瘤则有子宫穿孔的危险。清除术后，医师应建议病人采用屏障避孕法或口服避孕药。虽然有限的资料提示，在一次葡萄胎妊娠后，促性腺素水平消退前用口服避孕药，有可能与肿瘤发生率增高（是不用口服避孕药妇女的1～2倍）相关48，但一项较新的随机试验显示，在葡萄胎妊娠后使用这些避孕药，没有增加妊娠滋养层细胞肿瘤的危险。此外，其他数项观察性研究同样显示，葡萄胎妊娠后使用口服避孕药，与持久性肿瘤危险无显著的相关性50,51。
后续妊娠
在一次葡萄胎妊娠后，病人及其伴侣通常表示出对将来可能再次发生葡萄胎妊娠的担心52。系列病例研究表明，多数有过一次葡萄胎妊娠，后来又受孕的病人，将有正常的妊娠，但发生另一次葡萄胎妊娠的危险增加53。在一次葡萄胎妊娠后，后续妊娠将是葡萄胎妊娠的绝对危险约为1%，两次葡萄胎妊娠后的绝对危险约为15%～18G,53。
由于以后发生葡萄胎的危险增加，我们建议患者在后续妊娠的前3个月做超声图像检查，以确认妊娠是正常的。病人刚完成hCG检测随访就打算受孕，被认为是安全的。
不确定领域
葡萄胎清除术后hCG检测的必需随访期仍不确定。在清除术时是否应采用预防性化疗也不确定。两项随机研究表明，在完全性葡萄胎妊娠高危病人中，化学预防可使持久性妊娠滋养层细胞肿瘤的发生率显著降低[14%（两项研究中均接受化学预防的病人）对47%和50%(两项研究中未接受化学预防的病人）]54,55。在不能进行hCG检测随访或担心病人依从性的情况下，医师通常考虑给高危的完全性葡萄胎病人使用化学预防。
指南
美国妇产科医师学会（ACOG）建议，一次葡萄胎清除术后，在hCG水平升高期间所有病人都应每1～2周监测1次血清hCG水平，一旦血清hCG水平检测不到（<5 mIU/ml）之后，就连续6个月每月监测1次56。国际妇产科联盟为诊断葡萄胎妊娠后的持久性肿瘤制定了如下指标：至少在3周内有≥4次的hCG水平测定值显示为高值，至少在2周内有≥3次的hCG水平测定值升高≥10%，组织学分析发现有绒毛膜癌，葡萄胎清除术后6个月hCG水平仍可持续检测到33。
结论和建议
小病历中描述的这名妇女，因在妊娠前3个月出现稽留流产的症状和体征就诊。她没有葡萄胎妊娠的典型特征（例如子宫大于符合孕龄的子宫，hCG水平显著升高，超声图像检查有葡萄胎的特征性外观），因为目前葡萄胎妊娠通常在妊娠前3个月得以诊断，所以，缺乏这些检查结果的病例常见。在组织学检查所见不能确诊的病例中，采用流式细胞仪确认多倍性（部分性葡萄胎通常是三倍体），以及用免疫染色法检测母系表达的基因产物（完全性葡萄胎的p57和PHLDA2阴性），可帮助医师作出正确的病理学诊断。
我们建议用吸刮术进行（葡萄胎）清除，此后应连续测定所有葡萄胎妊娠病人的hCG水平，以确保hCG水平恢复至检测不到的水平（表明完全缓解）。当前，ACOG建议在病人的hCG水平变为检测不到后，再继续随访检测hCG 6个月，但是，一旦hCG水平检测不到，则复发的危险极低(<1%)，因此，随访持续时间可能被安全地缩短。我们应嘱咐病人在整个hCG监测期间都要采用可靠的避孕方法。有资料表明，在此期间用口服避孕药是安全的。我们应该使病人放心，虽然在一次葡萄胎妊娠后，以后再发生葡萄胎妊娠的危险轻度增加，但大多数病例以后的妊娠将会正常。
