尿失禁治疗药

  
    尿失禁(urinar incontinence，UI)是指无论膀胱是否充盈，尿液均不由自主地从尿道流出，这通常是由于膀胱括约肌损伤或神经功能障碍而丧失排尿自控能力。尽管尿失禁不会引起器质性病变，但却影响到患者生活质量的所有方面，包括身体、社交、心理、工作和家庭。

    全球约有20亿人口遭受尿失禁的困扰。首次较全面的《尿失禁流行病学研究》是美国于1983年进行的问卷调查，得出60岁以上社区中尿失禁患病率为38%。2003年美国的一项调查显示，美国18岁以上人口中，大约有16.6%的尿失禁患者，其中男性16.O%，女性16.9%。目前，美国的尿失禁患者已超过3400万，明显超过糖尿病和哮喘患者。

    Milsom等在欧洲6国（法国、德 国、意大利、西班牙、英国和瑞典）的调查显示，40岁以上的人口大约有16.6%患有尿失禁，其中男性占15.6%，女性占17.4%。

    我国有关尿失禁流行病学的研究资料甚少，仅针对某些城市或地区的女性或老年人进行过部分问卷调研。我国有研究者于2007年指出，中国成年女性尿失禁的患病率为30.9%。随着我国人口的老年化，我国尿失禁患者将节节攀升。

    过去20年，我国尿失禁治疗领域明显呈现出患病率高、就诊率低（仅0.38%）的特点，这与发达国家10%以上的就诊率相比，明显低了很多。出现就诊率低的原因主要是由于患者对疾病意识不强似及踌躇就医所致。随着我国经济的发展，卫生保健意识的增加以及人们对尿失禁疾病的正确认识，我国尿失禁的治疗率将进一步升高。

    来自GlobalData最新的报告显示：全球尿失禁药物治疗市场2001年的价值为14亿美元，并以近7.8%的复合年增长率(CAGR)增长至2009年的25亿美元。该报告还指出，该市场将以3.5%的复合年增长率增长，到2017年将达34亿美元。

     尿失禁可发生于任何性别及任何年龄，但以老年人及妇女居多。尿失禁主要包括压力性尿失禁(SUI)、急迫性尿失禁(UUI)和混合性尿失禁(MUl)3种类型，最常见的是压力性尿失禁。

    尿失禁的治疗包括膀胱行为治疗和药物治疗。由于膀胱行为治疗疗程长，起效慢，而药物治疗可很快缓释临床症状，因此，治疗尿失禁主要以药物治疗为主。

抗胆碱类引领市场

抗胆碱药物通过阻断M胆碱受体，抑制逼尿肌的不自主收缩，降低膀胱兴奋性而发挥作用，从而成为治疗尿失禁的首选药物。自30多年前的奥昔布宁问世以来，该类药物成了医学界关注的焦点，而近年来，随着曲司氯铵、索利那新、达非那新和弗斯特罗定的陆续上市，加快了抗胆碱药物的迅速发展。由于这类药物在作用逼尿肌的同时，也不同程度地阻断腮腺M受体，因此，该类药物均存在不同程度的口干副作用。

奥昔布宁（Oxybutynin）

于1975年上市的奥昔布宁速释剂为尿失禁的治疗开辟了先河。本品具有较强的抗胆碱作用和膀胱平滑肌直接作用，可抑制膀胱过度紧张状态，增加膀胱容量，减少排尿次数，同时，还可抑制不随意收缩。因速释片选择性低，口服后50%以上患者出现口干而限制了其临床应用。

近年来，国外多家制药商开发了多种奥昔布宁新型制剂，使其在保持良好临床疗效的同时，有效地降低了口干的发生率，从而发挥了该产品的临床价值。目前，我国有珠海联邦制药等4家企业获得奥昔布宁速释制剂生产批文，而缓释制剂生产批文仅有上海爱的发制药和南京亿华药业2家企业获得。另由美国华生制药研发的透皮贴剂仍处于审评之中。

丙哌维林( propiverine)

丙哌维林最先由先灵葆雅开发，于1981年在原东德首次上市，20世纪90年代先后在日本、南韩和英国上市，但尚未在美国上市。丙哌维林兼有抗胆碱及钙拮抗双重活性，对平滑肌具有神经营养性作用和肌肉松弛作用，可增加膀胱容量和减少排尿次数。本品首过效应明显、抗胆碱作用轻微、副作用小。有临床试验表明，其在药效、耐受性及生活质量改善方面与托特罗定相当。本品暂无进口，国内仅石家庄华新制药、天津太平洋制药和康美药业3家企业获得生产批文。

曲司氯铵(Trospium Chloride Spasmolyt)

由德国马博士制药厂生产的曲司氯铵在欧洲使用近30年。本品于2004年5月28日获FDA批准，现以商品名“顺睦利”在中国上市。

曲司氯铵是一种强效M受体阻断剂，对Ml和M3受体有高亲和力，对M2受体的亲和力弱，可抑制胆囊排空和胃酸分泌。本品具有强亲水性，生物利用度低（口服后的绝对生物利用度仅9.6%），不易代谢以及不易通过血脑屏障的特点。

临床试验表明，本品治疗尿失禁的疗效与奥昔布宁相当，不良反应明显低于奥昔布宁。目前，我国仅扬子江药业和舒泰神（北京）药业获得生产批文。

托特罗定(tolterodine，Detrol)

托特罗定的商品名为“得妥”，由辉瑞公司生产，于1998年2月首次在瑞典上市，是FDA近20年来批准的第一只用于治疗尿失禁的药物。

本品为竞争性M胆碱受体阻断剂，其对膀胱M受体的选择性明显强于腮腺，抑制膀胱收缩的作用是抑制唾液分泌的20倍，减轻了口干等不良反应，因良好的耐受性和安全性已成为治疗尿失禁的首选药物。

托特罗定的速释片和缓释胶囊分别于2001年7月和2009年9月进口到中国。目前国内有11个速释片生产批文，分别由鲁南贝特，深圳海滨制药等10家企业持有；南京美瑞制药开发的缓释片也已于2007年上市：广东中大南海海洋生物技术工程中心注册申报的缓释胶囊也于2010年8月获得了临床批文。

受通用名药物竞争，本品长效制剂2010年度在美国的处方销量仅6.2亿美元，同比下降13.6%。

索利那新(solifenacin，Vesicare)

索利那新由日本山之内制药公司开发，于2004年8月首次在欧洲上市，同年11月获FDA批准。

本品为竞争性胆碱受体阻断剂，可选择性阻断胆碱受体，松弛平滑肌，从而缓解尿频、尿急和尿失禁症状。其最常见的不良反应是口干、视力模糊、消化不良和便秘。目前，本品以商品名“卫喜康”获得SFDA批准上市，国内暂无企业生产。

索利那新2010年在美国的处方销量为4.4亿美元，同比增加15.3%。

达非那新(darifenacin，Enablex)

达非那新由诺华公司开发。于2005年1月5日首次在德国上市、同年2月在美国上市。

本品为选择性胆碱M3受体抑制剂，并不影响与中枢神经系统相关的Ml受体及与心血管功能相关的M2受体。与安慰剂相比，本品使尿失禁每周发作次数减少了77%。

临床研究显示，本品对高龄患者的认知功能无不良影响，与心血管疾病无相关性，其主要不良反应是口干、消化不良、腹痛、便秘和视力模糊。达非那新目前尚未在中国上市。但国内已有山东创新药物、北京福瑞康正医药以及山东泰田新药向SFDA递交了临床申请，而诺华公司也已于2008年5月向SFDA提出进口注册申请。

达非那新2010年度在美国的处方销量为2.2亿美元，同比增长ll.0%。

弗斯特罗定(fesoterodine．Toviaz）

弗斯特罗定由辉瑞公司开发，于2008年6月首次在英国和爱尔兰上市，同年10月获FDA批准在美国上市。

弗斯特罗定是一种新型的M受体阻断剂，在体内迅速代谢成活性代谢产物5-羟基托特罗定而发挥其抗胆碱活性。5-羟基托特罗定能竞争性地拮抗胆碱受体，从而产生松弛膀胱平滑肌作用。

弗斯特罗定目前尚无进口，亦无国内企业向SFDA提出新药注册申请。
咪达那新（imidafenacin，KRP-197/ON0-8025）

咪达那新由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发，于2007年6月在日本首次上市。咪达那新是一种新型的抗胆碱药，其结构中独特的二苯基丁酰胺显示其具有高效的抗胆碱作用，它选择性作用于M3和Ml受体，对中枢神经系统作用较小。咪达那新具有抑制膀胱平滑肌收缩和抑制乙酰胆碱游离双重作用，而且对膀胱的选择性强于唾液腺，对于脑组织中但碱受体亲和力较低，因此，对中枢和外周不良反应较少。

杏林制药已于2010年12月向我国SFDA提出进口注册，国内南京华威医药科技开发限公司也已于2011年8月向SFDA提出新药注册申请。

UI治疗入侵者众度洛西汀( duloxetine，Yentreve/Ariclain )

由礼来公司开发的度洛西汀于2004年8月获欧盟批准用于18岁及以上妇女的中一重度SUI。迄今为止，度洛西汀已在除美国外的多个国家或地区上市用于治疗尿失禁。

度洛西汀是一种5-HT和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NaRI)，可抑制肾上腺素能神经末梢对去甲肾上腺素和5-HT的再摄取，增加尿道平滑肌上去甲肾上腺素的收缩作用，从而治疗SUI。度洛西汀治疗SUI具有良好的疗效和耐受性，为妇女SUI的治疗提供了一种新的临床选择。

礼来公司的度洛西汀以商品名“欣百达”用于治疗重度抑郁症已获SFDA批准进口，上海中西制药也已于2006年获SFDA批准用于治疗重度抑郁症（商品名：“奥思平”）。本品已于2006年8月14日在中国获得行政保护。但截至目前，我国尚未批准度洛西汀用于治疗应激性尿失禁。

           A型肉毒菌素(onabotulinumtoxin A，Botox)

由Allergan公司生产的A型肉毒杆菌毒素于2011年8月24日获FDA批准用于治疗神经系统疾病（如脊髓损伤或多发性硬化症）相关的逼尿肌活动亢进引起的尿失禁。

本品主要用于具有上述病症且抗胆碱能药物治疗无效或不能耐受的成年患者。Botox含有少量的从肉毒杆菌中提取的高纯度A型肉毒毒素蛋白。Botox通过阻止神经肌肉接头释放神经递质乙酰胆碱，从而达到治疗作用。Botox的安全性和有效性经得到了2项关键性Ⅲ期临床试验验证。临床试验中观察到本品的不良反应主要有尿路感染、尿潴留、血尿，疲乏和失眠。

                                  其他药物

其他用于治疗尿失禁的药物包括肾上腺能受体激动剂如米多君，三环类抗抑郁剂丙咪嗪，兼有腺苷环化酶和钙离子拮抗作用的黄酮哌酯以及雌激素等。但是，这些药物的治疗效果均未经大规模随机，双盲对照试验进行验证。

研发线争妍斗艳

尽管抑制传出神经的抗胆碱药物因疗效确切已成为治疗尿失禁的一线药物，但由于该类药物治疗剂量不足以控制逼尿肌收缩，疗效有限，同时口干，便秘以及视力模糊的副作用而使患者的依从性差。现有的药物远远不能满足临床需要，因此，寻找新的作用靶点治疗尿失禁已成为当今医学界的热点问题。研发线中一些具有潜质的重点品种如下：

米拉贝隆( Mirabegron，Betanis)

米拉贝隆目前处于注册阶段，由Astellas制药公司研发。已于2010年6月在日本提出新药申请，并分别于2011年8月24日和26日分别向EMA和FDA提出新药申请。米拉贝隆是一种作用机理新颖的尿失禁治疗药物，其一改30多年前采用传统的抗胆碱药物如奥昔布宁治疗尿失禁的新思路。

米拉贝隆是一种潜在性的选择性的β3-肾上腺受体激动剂，通过激活膀胱逼肌上的β3-肾上腺受体，从而提高膀胱的充盈以及贮尿能力。2项有关米拉贝隆的关键性Ⅲ期临床试验结果表明：1日1次的米拉贝隆经口服4周和12周均能显著改善患者24小时内的尿频和尿失禁发作，且不良反应少，耐受性良好。

本品目前正在中国、中国台湾、韩国以及印度进行多中心Ⅲ期临床研究。本品若能成功上市，将有望替代常用的抗胆碱药物而成为尿失禁治疗领域中的领先产品。分析师预计，到2019年，米拉贝隆在全球7大市场（美国、日本、法国、德国、西班牙、英国和意大利）的销售额将达到4.4亿美元。

索拉贝隆(Solabegron)

索拉贝隆由葛兰素史克发现，目前处于Ⅲ期临床阶段。AltheRx制药公司于2011年3月购买了该产品的开发权。

索拉贝隆是一种高选择性的β3-肾上腺素受体激动剂，它通过作用激活膀胱逼肌上的β3-肾上腺受体而使膀胱平滑肌松弛。Ⅱ期临床试验结果显示，索拉贝隆能显著改善患者尿失禁以及尿频的发作，并且耐受性良好。本品用于治疗肠应激综合征(IBS)也处于Ⅲ期临床阶段。

西唑来汀( Cizoliritine)

西唑来汀由西班牙Esteve公司开发，目前处于Ⅱ期临床研究状态。

本品为二甲基氨基咪唑类衍生物，作为P物质和钙降素基因相关多肽的调节剂，本品通过调节速激肽的释放帮助膀胱能动性的调从而起到治疗膀胱多动症和尿失禁的效果。

在Ⅱ期临床试验中，西唑来汀表现出优越的难受性和安全性，其美国专利号为US7109349．专利到期曰为2025年1月24日。

社区医院展露新天地

随着人口的老龄化，尿失禁的高发病率已成为明显的国际现象，有可能带来严重的社会和卫生问题。因为尿失禁会导致病人将自己孤立于社会，由此会引起因缺乏外界关注而加速智力衰退，最终导致对其护理需求的增加。

尿失禁、活动受限、智力衰退等一系列的恶性循环最终使老年患者失去生活自理能力。在目前护理院和养老院中尿失禁人群所占比例已经增至80%。在家中接受护理的老年人中仍有75%患有尿失禁。1984年美国为照料65岁以上的尿失禁患者的年社会花费估计为82亿美元。从1995年开始的一项更新调查显示，对于65岁以上的尿失禁患者的社会直接费用已提高到每年256亿美元。

在欧洲，有关的花费处于同样的水平。在法国，不包括每年用于购买尿失禁护理用品的50亿美元费用在内，仅照料女性尿失禁患者的花费是10亿美元左右。上述这些调查的费用中。均不舍用于尿失禁的间接费用。例如，老年患者的尿失禁常常伴随着精神状态改变，相应增加的护理需求。据估计，德国每年用于尿失禁患者的照料和其他相关费用达14亿马克。随着老年人比例的增加，到2030年这项数字将再提高60%。

由此可见，从尿失禁的病程发展来看，如不及时治疗，患者会进入尿失禁——活动受限——智力衰退——加重尿失禁的恶性循环。其直接后果是最终脱离社会而完全依赖护理院的护理，从而增加社会经济负担。 

从维普数据库中检索关于尿失禁的文献发现，近6年来，关于尿失禁报道的文献占了近20年来的2/3。同时，随着2010年6月“世界尿失禁周”的宣传活动进入中国、国内医生和患者对尿失禁的认识也在不断的增加。尿失禁患者常常会选择社区医院就诊。所以，加大尿失禁治疗药品在社区医院的推广，是国内相关制药厂家营销活动选择的首要考虑问题之一。