乳腺癌的内分泌治疗距今已有100多年的历史，双卵巢切除去势术、三苯氧胺标准地位的确立、第三代芳香化酶抑制剂向三苯氧胺标准地位的挑战，成为了乳腺癌内分泌治疗的3个重要标志阶段。回首乳腺癌内分泌治疗的历史，我们不应忘记乳腺癌内分泌治疗的先驱者Beatson博士。

　　十九世纪末的英国格拉斯格肿瘤医院，Beatson博士已是一位著名的乳腺外科医生。一位33岁的乳癌术后局部广泛复发患者慕名求治，再次手术已是无从下手，而那时还没有治疗乳腺癌的药物。20年前关于乳腺泌乳的博士课题研究，给了他一个重要启示，牧场的工人通过切除奶牛的卵巢来延长产奶期，这告诉人们一个重要线索即一个器官可控制另一个远隔器官的功能，奶牛的卵巢可控制其乳腺的泌乳。由此Beatson博士想到人类的卵巢也可能控制着乳腺细胞的增殖，切除卵巢很可能会影响乳腺肿瘤细胞的生长。病人接受了切除双侧卵巢的治疗尝试，手术后5周奇迹出现了，肿瘤区域发生明显变化，新生血管减少，肿瘤明显缩小。手术后8个月，所有的复发肿瘤病灶完全消失。随后他又用相同的方法治疗了1例局部晚期乳癌患者，也获得了肯定的疗效。1896年Beatson博士在英国《Lancet》杂志上报道了他的研究结果，引起了业界的广泛关注，自此切除双侧卵巢治疗晚期乳癌得到广泛探讨。

　　1980年Henderson综合了1674例这方面的治疗资料显示，临床缓解率为33％（21％~41％）。双侧卵巢切除术用于早期乳腺癌的辅助治疗开始于20世纪50年代，早期乳腺癌协作组于1992年荟萃分析了1985年前进行的10项前瞻性、随机对照研究结果，共1817例患者的随诊结果显示死亡危险度降低了25％,并且研究发现双侧卵巢切除术所致的复发率降低，在晚期随诊表现得更为突出，而辅助化疗带来的疗效提高主要表现在随诊的早期阶段。

　　随着人类对雌激素来源认识的深入，肾上腺参与雌激素的合成得到肯定，切除肾上腺可望使晚期乳腺癌患者获益。Huggins在双侧肾上腺切除治疗晚期前列腺癌上取得的成功经验，启发他探讨双侧肾上腺切除对晚期绝经后乳腺癌的疗效。50年代随着糖皮质激素强的松的研制，使得双侧肾上腺切除的手术风险明显降低。1951年Huggins率先报道了双侧肾上腺切除晚期绝经后乳腺癌的结果。此后，这项技术曾得到一定范围的广泛实践。Henderson综合分析了3739例晚期转移性乳腺癌的治疗结果显示，总临床缓解率为32％（23％~46％）。

　　作为第三种试验性内分泌治疗方法，脑垂体摘除术治疗晚期乳腺癌开始于上世纪50年代，但这种治疗手段需要糖皮质激素、盐皮质激素、甲状腺激素的补充替代治疗。1955年Luft报道了该项技术的早期研究结果，其疗效与双侧卵巢切除术、双侧肾上腺切除疗效近似。Henderson综合分析了1174例晚期转移性乳腺癌的治疗结果显示，总临床缓解率为36％（22％~28％）。

　　随着内分泌治疗新药的相继开发成功，并且显示出与双侧肾上腺切除术、脑垂体摘除术近似的临床疗效，这两种治疗手段逐渐为人们所丢弃。而双侧卵巢切除术，由于可治疗晚期乳腺癌患者，并显著降低绝经前早期乳腺癌患者的复发率和死亡率，目前仍成为内分泌治疗选择之一，但哪一个亚组患者会从单纯双侧卵巢切除术、双侧卵巢切除术联合化疗或内分泌药物治疗中获益，目前还不清楚。而应用促黄体激素释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone, LH-RH）类似物进行药物性去势，越来越成为乳腺癌患者的新选择。{NextPage}

　　雌激素用于晚期绝经后乳腺癌的解救治疗，开始于上世纪40年代早期，最常用的药物是己烯雌酚。Henderson综合分析了1683例晚期转移性乳腺癌的治疗结果显示，总临床缓解率为26％（15％~38％）。但鉴于雌激素长期应用可引起血栓栓塞、液体滁留、压迫性尿失禁、高钙血征等副作用，目前仅作为晚期绝经后乳腺癌患者尝试治疗手段。

　　雄激素用于晚期乳腺癌的治疗开始于上世纪60年代，一般认为其临床有效率低于雌激素。Henderson综合分析了2250例晚期转移性乳腺癌的治疗结果显示，总临床缓解率为21％（10％~38％）。氟氢甲睾酮是近年最常用的药物，其最常用的副作用为男性化、恶心、肝毒性，对于绝经后患者该类药物可作为四线用药选择。

　　三苯氧胺于1962年被作为避孕药开发成功，到上世纪70年代初期才开始进行抗肿瘤试验研究。几项涉及1269例晚期乳腺癌的临床试验研究结果显示其临床缓解率为32％（16％~52％），这初步奠定了三苯氧胺解救治疗晚期乳腺癌的地位。随后进行的三苯氧胺与雌激素、雄激素、高剂量孕激素、氨基导眠能的随机对照研究，显示出三苯氧胺不逊于上述对照药物的疗效优势。因此三苯氧胺在相当长时间内作为晚期乳腺癌的一线解救内分泌选择。三苯氧胺用作早期乳腺癌的术后辅助治疗研究，开始于上世纪70年代后期。早期乳腺癌协作组荟萃分析了开始于1985年以前的、涉及30081例乳腺癌患者的三苯氧胺对照研究结果显示，三苯氧胺降低了年复发和死亡危险度25％,年死亡危险度17％,其中对于ER（+）患者疗效更好，对侧乳腺癌发生率降低了39％.

　　甲孕酮、甲地孕酮、炔诺酮是临床常用的孕激素内分泌药物，主要用于晚期乳腺癌的解救治疗。Henderson综合了这方面的资料。甲孕酮治疗1802例晚期乳腺癌，临床缓解率为33％（10％-67％）；甲地孕酮治疗1488例晚期乳腺癌，临床缓解率为28％（14％-56％）；炔诺酮解救治疗晚期乳腺癌149例，临床缓解率为39％（25％-42％）。此外，孕激素剂量大小与疗效存在一定相关性。研究显示甲孕酮剂量少于500mg/天，315例患者的临床缓解率为18％;而甲孕酮剂量大于500mg/天，860例患者的临床缓解率为36％.因此目前甲孕酮的临床推荐剂量每天不少于500mg,甲地孕酮每日推荐剂量为160mg.甲孕酮用于绝经后乳腺癌的辅助治疗也有相关研究报道。共138例患者入组，接受甲孕酮2000mg/天，中位随诊37个月，发现甲孕酮治疗组的肿瘤复发率显著低于观察对照组。还有研究探讨了甲孕酮对于绝经前乳腺癌的辅助治疗效果，结果发现甲孕酮组与CMF化疗组疗效没有差异。但孕激素的毒性反应明显影响药物用于辅助治疗。

　　第一代芳香化酶抑制剂（AIs）氨基导眠能（aminoglutethimidum, AG）最早作为抗惊厥药，由汽巴公司开发。在1955年上市。由于它与TAM的作用机制不同，因而常用于二、三线内分泌治疗。Crivellari综合1500例晚期乳腺癌患者的资料显示，AG的临床缓解率为32％.但由于AG应用时必须常规补充可的松，且伴有共济失调、甲状腺功能抑制等其他严重副作用，已为其他新型芳香化酶抑制剂所替代。第二代AIs于1992年上市，产品主要有非甾体类的Fadrozole（Afema）和甾体类的Formestane（兰他隆）。Murray综合了500例的临床研究资料，发现晚期患者的临床缓解率为23％-37％.由于该药的疗效未能超过孕激素，而且通过肌肉注射给药不甚方便，研发企业诺华公司已不生产该药。第三代芳香化酶抑制剂主要包括非甾体类的anastrozole（阿那曲唑）、Letrozole（来曲唑）及甾体类的Exemestane（依西美坦）3药对雌激素的相对抑制强度依次90％、95％、75％,几乎不会影响肾上腺皮质激素代谢，同时在体内药效持久。已有的研究显示阿那曲唑、来曲唑、依西美坦治疗晚期转移性乳癌，可获得等同或优于TAM的临床疗效。籍此上述两种药物均已通过了美国FDA注册，用于激素受体阳性的转移性乳癌的一、二线解救治疗。第三代芳香化酶抑制剂用于辅助治疗的临床试验近年已有了不少重要的结果。最新的美国NCCN指南，已推荐AIs用于绝经后乳腺癌患者的辅助治疗。{NextPage}

　　LH-RH类似物的出现，开辟了乳腺癌辅助治疗的新途径。LH-RH类似物通过竞争结合垂体LH-RH的大部分受体，反馈性抑制LH和FSH的分泌，从而抑制卵巢雌激素的生成，达到药物性卵巢切除的治疗作用。该类药物包括戈舍瑞林（goserelin）商品名诺雷德（Zoladex）和亮丙瑞林。其中戈舍瑞林从90年代开始用于绝经前及围绝经期晚期乳腺癌的治疗。综合资料显示戈舍瑞林的临床有效率为33％-36.4％,与传统的卵巢去势术疗效相似。戈舍瑞林辅助治疗绝经前乳腺癌也有不少研究报告。Jakesz等报道了早期乳癌分别接受戈舍瑞林加TAM与单纯CMF方案6周期化疗随机对照结果。共1045例患者入组，随访42个月，结果显示戈舍瑞林加TAM组的4年无瘤生存率优于CMF方案化疗组，但总生存率无显著性差异。