卵巢癌的死亡率居妇科恶性肿瘤的首位,其恶性程度高,治疗棘手且在短期内易复发。手术是其治疗的主要方法,一些年轻患者术后将面临绝经后状态。由于闭经前切除双侧卵巢,血中雌激素水平低下,可表现出以发热、发汗、颜面潮红为主的血管运动神经症状。激素替代治疗(hormone replacement therapy, HRT)可以明显改善妇女绝经后的血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩、认知障碍、心血管症状、骨质疏松症以及预防发生结肠癌等。HRT对改善绝经后症状和预防骨质疏松的有益作用已毋庸置疑,但关于HRT是否会导致增加卵巢癌发生的危险性,以及卵巢癌患者在治疗完成后应用HRT是否会导致肿瘤复发，是否能提高其生活质量等问题,长期以来人们一直心存顾虑,存在着广泛的争议。本文通过复习国外近年文献就上述问题综述如下。

    1  HRT是否增加卵巢癌发病的风险

    近年来通过临床病例—对照研究、队列研究以及Meta分析报道,关于HRT对卵巢癌发病率的影响,结论不完全一致。 Bakken 等［1］对 31451 名 45～64 岁绝经妇女进行恶性肿瘤发生率的前瞻性研究结果也未发现 HRT的使用明显增加卵巢癌发生风险,但是对于使用HRT者的追踪观察时间较短,仍有待进一步的研究。Sit 等［2］通过对 1994～1998 年参与病例对照的妇女研究, 分析了应用 HRT 与患浸润性卵巢上皮性癌的风险的相关性。诊断时年龄≥45 岁的病例 (n=484) 和对照组(n=926) 在年龄、地域、使用时间和年限进行分层对照。HRT 被分成两组: 对抗性( 雌孕激素联合) 和非对抗性( 单独应用雌激素) 。还根据雌激素的成分分类: 结合性雌激素和非结合性雌激素。将诊断时的年龄、生存年限、口服避孕药的使用、卵巢癌家族史、输卵管结扎史等综合分析, 得出结论: 未发现 HRT 的使用与患卵巢癌的风险系数改变有关。Lacey［4］等对44241例绝经期妇女采用孕激素加雌激素的HRT进行多因素分析发现,不会增加患卵巢癌的风险。

    Mills 等［3］对 256 例新发生卵巢上皮性癌(epithelial ovarian cancer, EOC) 患者和随机人群对照组(1122 例) 进行病例对照分析, 发现曾经使用 HRT 与从未使用 HRT 的风险率(odds ratio, OR) 为 1.39(95％可信区间 confidence intervals, CI=1.01～1.93), 长期使用 HRT (>10a) 增加风险(OR=1.62, 95％CI=1.05～2.50) 。而未行子宫切除术 (OR=1.66, 95％CI=1.14～2.41) 或输卵管结扎术 (OR=1.56, 95％CI=1.08～2.26)的妇女使用 HRT 患 EOC 的危险更大。在这项研究中 HRT 的使用与 EOC 风险增加有关。

    HRT的应用方式有两种,一种是在使用雌激素后加用孕激素,即序贯法激素替代治疗(HRTsp);另一种是雌激素和孕激素同时使用,即联合激素替代治疗(HRTcp)。Riman 等［4］对 1993～1995 年间 655 例组织学类型不同的 EOC 患者和3899 例对照( 所有病例年龄均在 50～74 岁之间) 研究, 得到结果: 与从未使用过 HRT 或单纯雌激素替代治疗(estrogen replacement therapy, ERT) 相比较, 曾经使用过 ERT(OR=1.43, 95％CI=1.02～2.00) 和序贯法激素替代治疗(sequentially added progestins, HRTsp) (OR =1.54, 95％ CI:1.15～2.05) 患浆液性、粘液性和子宫内膜样卵巢癌的风险增加。将所有类型 EOC 综合考虑, 使用激素时间超过 10a的风险将大大增加。而联合激素替代治疗(continuouslyadded progestins, HRTcp) 的使用却没有显示与 EOC 风险升高有关(OR=1.02, 95％CI=0.73～1.43) 。使用 HRTsp 与使用 HRTcp 相比 EOC 风险增加 (OR=1.78, 95％CI=1.05～3.01)。曾经使用口服低浓度雌激素日后患 EOC 的 OR 平均为 1. 18(95％CI=0.89～1.55) , 阴道用药为 1.33(95％CI=1.03～1.72), 未发现 EOC 风险与使用时间有关。最终得出结论: 使用 ERT 或 HRTsp 可能增加 EOC 风险, 而使用HRTcp 可能不会增加 EOC 风险。

    由于卵巢癌组织学分类比较复杂，有人对HRT与不同组织学类型卵巢癌发生作了研究，认为HRT会增加某些组织学类型卵巢癌的发生风险。Purdie［5］选择1990～1993年15～79岁共793例卵巢癌病人，选855例妇女按年龄、地区分层对照，要求无卵巢癌或双附件切除史，作多元回归分析。卵巢癌分5个病理组织学类型:浆液性癌占52％，子宫内膜样或透明细胞癌占21％，粘液性癌占14％，未分化癌占7％，混合性恶性中胚叶或苗勒管上皮瘤占6％。调整混杂因素后得出结论：HRT增加卵巢内膜样癌和透明细胞癌的发病风险，RR为2.56。但是并不增加浆液性、粘液性、恶性中胚叶混合瘤，以及未分化癌的发生风险。同年Risc［6］提出ERT增加非粘液性卵巢癌发生风险，而与粘液性卵巢癌发生无关。{NextPage}

    2  HRT 是否导致卵巢癌复发

    迄今为止,关于HRT对上皮性卵巢癌影响的研究较少,但学者们一般认为, HRT对于上皮性卵巢癌患者无明显不良影响,经系统治疗后的上皮性卵巢癌患者可以应用HRT。然而,尚缺乏HRT对各种具体组织学类型上皮性卵巢癌影响的文献报道。Elele等［7］回顾性分析了373例59岁及50岁以下的I—Ⅳ期卵巢癌症患者，其中78例接受HRT治疗(32例应用ERT，38例应用HRT，6例应用孕激素，2例应用雄激素)，开始用药的时间平均为手术后6年，用药时间平均28个月，其中22％的患者用药时间超过6年。HRT组与对照组的年龄、临床分期、组织学类型、手术等因素相匹配，两组的无瘤期生存率无差别，RR为0.9(95％CI  0.5～1.5)，其中浆液性、粘液性及内膜样癌患者的预后有改善，HRT组死亡患者的RR为0.7(95％CI 0.4～1.2)，说明HRT不是影响卵巢癌患者预后的决定因素。Guidozzi等［8］对上皮性卵巢癌肿瘤细胞减瘤术及化疗后患者进行随机对照临床试验，其中 59 例患者应用HRT，66 例患者未用 HRT，两组患者均包括相应的临床期别、肿瘤分化程度、组织学类型和手术理想程度，结果应用HRT患者中有32例（54％）复发，未用 HRT 患者有41 例（62％）复发，其无瘤生存时间分别为34 个月和27 个月，总生存时间分别为 44个月和34个月，说明应用HRT对手术治疗后的上皮性卵巢癌患者的无瘤生存时间、总生存时间及总生存率无不良影响。

    3  HRT 是否改善卵巢癌患者生活质量

    目前尚无前瞻性、随机性及大样本上皮性卵巢癌患者应用HRT 的研究。1991年,Eeles等［7］对373例年龄在50岁以下的上皮性卵巢癌患者中78例用ERT，发现ERT对其生存率无影响，却大大提高了患者的生存质量，并且ERT和EPRT效果相同。实施HRT的卵巢癌术后病例,其预后与临床分期、组织型、分化度及再次复发的时间有关;他们的回顾性分析结论是HRT组与非HRT组间比较,在无病期和生存期方面未见明显差异,而给予少量激素的替代治疗,引起卵巢癌术后患者病情恶化的可能性不大。可见,对于切除卵巢的妇科恶性肿瘤患者,作为代偿卵巢功能的HRT,对预防及减轻卵巢缺失综合征有效。

    1999年Guidozzi等［8］采用前瞻性随机对照研究进一步评价雌激素是否对卵巢癌患者的复发与生存具有不利影响。130例绝经前或绝经后的卵巢癌患者在术后6～8周分别接受结合型雌激素(每日0.625 mg)与安慰剂,ERT组62例,可评价59例,32例(54％)复发,平均无瘤生存期为27个月,总的生存期为34个月。两组的无瘤生存期与总的生存期均无显著差异,认为HRT未影响卵巢癌患者的生存。该研究对临床医生和患者讨论应用ERT有一定价值,特别是年轻的卵巢癌患者可从HRT中获得益处。这是迄今为止唯一的前瞻性随机对照研究评价ERT对卵巢癌患者生存影响的报道,不足之处是患者的例数偏少。

    2002年,武内享介等［9］研究表明,切除卵巢女性与有月经女性相比,血清总胆固醇增加9％,中性脂肪增加7％,高密度脂蛋白胆固醇(HDL)减少27％;另外脂质与缺血性心脏病(冠心病)的发病有关，即,伴随着总胆固醇增加以及HDL减少冠心病发病增加;而使用HRT治疗6个月的患者,则总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇(LDL)均降低。治疗前有高胆固醇血症、高LDL血症和低HDL血症病例,HTR效果明显,其中尤以开始治疗后1～3个月内疗效最为显著,此后上述各项指标将维持在一定范围之内。

    2006年,潘忠勉等［10］生命质量核心量表对52例卵巢恶性肿瘤患者调查显示,HRT能够很好地改善卵巢癌恶性肿瘤患者术后或放疗后的身体功能、情绪、症状。总QOL方面,HRT组比NHRT组好,差异有统计学意义,NHRT组QOL最差。在自制的特异性量表评分中,性生活方面,HRT组和NHRT组比较差异有统计学意义;植物神经功能失调方面,HRT组和NHRT组比较差异亦有统计学意义。这说明HRT也能显著地提高患者的性生活质量,并且有效地改善植物神经功能失调。

    4  雌激素对卵巢癌细胞的影响

    有人认为雌激素可增加卵巢上皮细胞增殖，促进细胞的有丝分裂，阻止卵巢上皮肿瘤细胞的凋亡而促进卵巢癌的发生发展。孕激素通过促进细胞凋亡对卵巢有保护作用。Syed等［11］研究了垂体激素和性激素对正常卵巢上皮细胞增殖的影响，发现促性腺激素和雌激素有促进卵巢上皮细胞增殖的作用，而血循环中高孕激素水平可诱导卵巢上皮细胞凋亡。Lindgren等［12］发现在低分化的各型卵巢癌中，雌激素受体密集区癌细胞增殖能力增加，但凋亡活性下降，提高血清孕激素水平可刺激癌细胞凋亡。因此提出雌激素对雌激素受体阳性的卵巢癌有促进作用，而孕激素对孕激素受体阳性的卵巢癌有抑制作用。Choi等［13］通过体外卵巢上皮细胞株研究，发现雌二醇并不诱导细胞增殖，而是抑制细胞凋亡，通过在mRNA和蛋白水平上调bcl2基因，而抗凋亡bcl2基因在这些细胞的凋亡途径中起主要作用。也有一些实验结果证明雌激素抑制卵巢癌细胞增殖，为HRT不增加卵巢癌发生提供依据。杨毅等［14］报道17B雌二醇在体外实验中抑制卵巢癌细胞株CAOV3和OVCAR3的增殖能力。2001年，Keith等［15］研究雌二醇和孕酮对HOC7、OVCAR3、SKOV3三种卵巢癌细胞株的影响，发现雌二醇、孕酮或雌激素加孕酮抑制细胞株HOC7和OVCAR3增殖，而细胞株SKOV3不受抑制，并提出雌二醇、孕酮可抑制卵巢癌细胞的增殖。2002年，Moll等［16］提出雌激素通过雌激素受体a诱导fibulinIc(一种细胞外雌激素诱导蛋白)过度表达而促进卵巢癌的发生发展。也有人提出雌激素与部分生长因子有协同刺激作用，促进卵巢癌发生。还有人提出可能HRT并不是刺激产生肿瘤细胞，而是促进了已经存在而未被发现的卵巢癌的发展。

    目前, 对 HRT 与卵巢癌的风险的研究还没有得出一致结论, 但大多资料未发现二者间有明显的联系。由以上研究看来，HRT似乎没有对卵巢癌患者的复发或恶化造成显著的影响，且有助于改善患者的生活质量，Hopkin等［17］建议在权衡 HRT 利弊后对有严重的潮热、睡眠障碍、焦虑、严重的泌尿生殖道萎缩症状，以及有骨质疏松及冠心病发生的高危因素的患者，在无应用HRT其他禁忌证时，可应用HRT。但HRT的应用经验尚不足，需待进一步研究观察。