宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，发病率是女性恶性肿瘤中的第2位。全世界每年的新发病例约46万，亚洲占一半约23.5万。80％在发展中国家，其中约13万在中国。宫颈癌的发病和死亡大致稳定，局部有增长的趋势，发病也趋于年轻化。全球范围发病增加，年轻化20岁左右，年轻宫颈癌占5％，35岁以下宫颈癌上升趋势，1953～1986年9％，20世纪70年代21％，80年代25％。我国有近10万新发病例，约占世界总数的1/5，我国宫颈癌的发病年龄＞35岁，高峰年龄45～49岁，每年约有2～3万妇女死于宫颈癌。中西部部分地区农村发病率与死亡率居高不下。甘肃武都、山西阳城等县，宫颈癌死亡率36/10万，高于世界平均水平（8/10万）。
 
　　1  流行病学特点
 
　　1.1  流行趋势  自20世纪60年代以来,宫颈浸润癌的发病率在全球范围内,包括发达国家和发展中国家均普遍呈下降趋势,这一变化与有计划地开展宫颈癌的普查工作有密切关系。据WHO统计28个发达国家从1960～1980年间发病率普遍下降了30％。但在发展中国家妇女中其发病率居第1位。据国际癌症研究中心(IARC)近年估计其5年患病例为1558000万人,其中100余万在发展中国家。各国流行病学资料表明,在20世纪70年代初,宫颈癌发病率出现明显下降后,到80年代中期下降趋势明显延缓。这个下降趋势在所有的年龄组中都有发生,既反映了普查活动的广泛展开,也反映危险因素行病学的变化趋势。主要表现在宫颈癌年轻患者的发病率开始增加已证实与过早感染高危型HPV有关。近年来在欧洲的许多国家及美国、加拿大等地区,可以看到宫颈癌病率有回升趋势,这可能与采用新的筛查技术如HPV检测等下降了69％,城市和农村分别下降了78.4％和63.71％。上海市2 0年来宫颈癌发"病率已经下降了90.7％,江西安县对2万妇女曾先后6筛查,宫颈癌死亡率约80％。
 
　　1.2  地理分布特点  宫颈癌的发病率和死亡率地区差异比较大,既使在同一大洲内或同一国家内也有地区分布不同。IARC1990年对五大洲癌症发病率的统计结果提示,宫颈癌发病率最高仍在发展中国家,尤其是在中美洲、南美洲、东南亚、东欧。如哥伦比亚、巴西、印度,发病率在30/10万以上,最低在以色列、芬兰、西班牙,发病率在7.6/10万以下。Torres等［1］统计在非洲、拉丁美洲的一些国家如海地、津巴布韦、玻利维亚、厄瓜多尔,宫颈癌发病率高达44.2～93.9/10万,死亡率最高的国家在海地、尼加拉瓜、墨西哥、厄瓜多尔(17.1～53.5/10万) 。我国宫颈癌的地理分布主要在中部地区,农村高于城市,山区高于平原。1985年我国杨大望对25个省的调查显示,甘肃、安徽、陕西发病率最高省份,患病率为502.6/10万、444.02/10万及401.00/10万。低发区北京(2.54/10万)。此外对性行为所持的态度也是影响其发病的一个因素。

　　1.3  人群分布特点

　　1.3.1  年龄  在大多数妇女中,宫颈浸润癌的发病率在20岁以前是很低的,20～50岁增长较快,其后上升幅度变缓。但近年发现宫颈癌有逐步年轻化的趋势。2001年国际妇产科联盟(FIGO)流行病学和统计学调查报道,子宫颈癌的发病率由20年代的平均60岁下降到90年代末的50岁［2］。Liu等［3］在最近的一项调查研究看到中国妇女宫颈癌不仅发病率显著高于澳大利亚妇女,且发病年龄明显低于澳大利亚妇女(44对53岁)。华西第二医院和北京大学第一医院妇儿医院1968～2001年共收治宫颈癌患者1342例,患者平均年龄由55 岁下降到42岁,最年轻者仅17岁。其产生的原因可能是:1）年轻妇女中性传播疾病发病率增加,HPV感染率明显上升尤其是与宫颈癌发病率密切相关的高危HPV16型和18型的感染；2）性混乱及初次性交年龄过早使宫颈癌的危险性增高。

　　1.3.2  种族  国际癌症调查中心对五大洲癌症发病率的调查资料显示,居住于同一国家内的不同民族,宫颈癌发病率存在差异,可能主要受社会经济地位的影响。发病率较高的有黑人、墨西哥人、刚果人等,其中黑人为白人的1.5～2.8倍,而犹太人和一些伊斯兰教人的发病率较低。Franco等［4］调查表明美国土著人、黑人、拉丁美洲人发病率较高,居住在加拿大的这些人群的宫颈癌发病例数占到全国所有妇女癌症发病总数的15％。在我国各族宫颈癌发病率亦存在差异,居前三位是维吾尔族、蒙古和回族(17.27/10万)、(15.72/10万)、(12.29/10万）。

　　2  宫颈癌发病的高危因素

　　2.1  人乳头瘤病毒感染  近10余年来,大规模人群为基础的流行病学资料显示,在99％以上的宫颈癌中存在HPVDNA,人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染是宫颈癌发生的首要因素且为始动因素［5-6］。根据基因组的同源性可将其分为110多种型别,其中感染人生殖道的HPV有35个型别。根据其对生殖系统的致瘤性不同分为低危型(非癌相关型)和高危型(癌相关型)两大类。前者包括HPV6、11、40、42等,主要引发良性增生,如尖锐湿疣,也可导致轻度宫颈上皮内瘤变(CIN);后者与宫颈癌的发生密切相关,共有15型HPV从宫颈癌中分离出来,包括HPV16、18、31、33、35等,约80％的癌与4个型别的HPV感染有关,分别是HPV16、18、31和45型,其中50％的宫颈癌与HPV16感染有关［4］。年轻的性生活妇女HPV感染率最高,感染的高峰年龄在18～28岁。大部分妇女HPV染期比较短,一般在8～10个月便可消失,但10％～15％的35岁以上的妇女有持续感染的情况,这些持续感染HPV的妇女有更高的患宫颈癌风险。

　　2.2  生殖道其他微生物感染  单纯疱疹病毒2型、沙眼衣原体、生殖道支原体、淋球菌、真菌、阴道滴虫等感染与HPV感染及宫颈癌有关。Wallin等［7］研究表明单纯疱疹病毒2型血清学阳性及沙眼衣原体DNA阳性者与宫颈浸润癌有关。Friedek等［8］研究表明在高危型HPV阳性妇女中沙眼衣原体及生殖道解脲支原体感染与宫颈低度上皮内瘤变有关。Wiikki等［9］对19114名妇女行HPV、放线菌、单纯疱疹病毒2型、阴道滴虫及酵母菌检查显示阴道滴虫、HPV及单纯疱疹病毒2型标准化发病率比分别为6.4、5.5、12.0,认为阴道滴虫、HPV及单纯疱疹病毒2型感染与宫颈癌变有关。

　　2.3  宫颈病变  宫颈慢性疾病如慢性子宫颈炎、宫颈糜烂、宫颈息肉、宫颈湿疣、产后宫颈裂伤等与宫颈癌发生可能有关,具有发生癌变的潜在危险。有研究表明慢性子宫颈炎与高度宫颈上皮内瘤变有关,慢性炎症降低细胞免疫,从而使HPV不易被清除而持续存在［10］。CIN是一组与浸润性宫颈癌密切相关的癌前病变。其发病5年内,约40％逆转为正常,10％进展为原位癌,其余仍维持在非典型增生阶段,但级别会发生不同程度改变。CIN级别越高,发展为浸润癌的可能性越大,反之级别越低的CIN逆转到正常的机会越多。HPV的型别是决定CIN转归的重要因素之一。11型所致的病变以CIN为主,大多能逆转;而与高危型HPV、16、18等有关的CIN几乎全部进展为浸润癌,极少逆转。

　　2.4  机体免疫功能  在年轻妇女中HPV感染非常普遍,多可自然转阴,仅少数发展为持续感染,并可发展为CIN甚至浸润癌,表明在大多数HPV感染患者中有足够的免疫防御机制对抗病毒。宿主的免疫反应对HPV感染转归起决定性作用。机体免疫功能与HPV持续性和重复性感染及宫颈癌密切相关。外源性或内源性因素引起免疫功能低下者,易引起HPV感染。细胞免疫在抗HPV感染时起主要作用。在T淋巴细胞功能受损时,则易出现HPV感染。AIDS患者,慢性移植性排斥反应的患者和长期使用免疫抑制剂的患者HPV感染率比正常人高。由于机体免疫功能下降,导致清除病毒能力下降,从而使病毒呈持续感染状,增加了发病率。

　　2.5  性因素  初次性交年龄过早、多个性伴侣、性混乱和宫颈癌关系密切。在这些性因素中和宫颈癌的关系最恒定的是性伴侣数。近年的病例对照研究表明,宫颈癌妇女较对照组妇女有更多的性伴侣,且患病的危险性直接与性伴侣数成正比。≥10个性伴侣者较≤1个性伴侣者的相对危险性高3倍以上;当性伴侣数≥6个且初次性交在15岁以前时则患宫颈癌的危险上升10倍以上。Velema等［11］研究发现20岁以上开始性生活的妇女患CIN的风险较16岁以前开始者降低50％以上。16岁以前开始性生活的妇女宫颈癌发病是20岁以后者2倍多。其与青春期宫颈处于鳞状上皮化生时期,对致癌物较为敏感有关。然而有些学者认为与HPV感染相比,性伴侣数及初次性交年龄对发生宫颈癌的作用来说是很小的。{NextPage}

　　2.6  口服避孕药  有关口服避孕药(oralcontraceptives,OC)是否增加宫颈癌发病率,尚存有争议。1985年WHO公布的一项大样本研究,结果提示≥8年者相对危险度为2.2。Smith等［12］在2003年对28个不同地区的病例对照研究进行meta分析得出使用OC少于5年者相对危险度为1.1,5～9年者相对危险度为1.6,超过10年者相对危险度为2.2。Moreno等［13］调查研究结果为使用OC少于5年者并不增加宫颈癌发病危险度,5～9年者相对危险度为2.8,超过10年者相对危险度高达4.0。研究中发现HPV阳性中使用OC者宫颈浸润癌发病率极高,认为OC对已感染的HPV活性可能有促进作用,促进已感染HPV的宫颈上皮向CIN化,但并不增加HPV感染率。这些研究可能存在一些偏倚,因为使用OC的妇女一般会进行更频繁的妇科检查。

　　2.7  社会因素  宫颈癌主要发生在社会阶层较低的妇女,与教育程度低、经济收入少、营养状况、卫生条件差、多子女以及合并生殖器感染等有协同相关性。卫生保健服务所需费用的支付能力对宫颈癌的生存率是一个决定性的因素。Gorey(1997年)在美国底特律所进行的一项调查显示社会经济地位与生存率密切相关。宫颈癌的危险性具有明显的社会分层现象。1990年国内包淑和等调查发现,山西阳曲县宫颈癌发病率农民为721.79/10万,工人为584.79/10万,干部为201.67/10万,认为可能与不同阶层的妇女或其性伴侣接触性传播物质、工作环境中的致癌物质、性卫生、吸烟饮食不同有关;也可能和职业相关。我国宫颈癌的死亡率,农村明显高于城市,在客观也反映了社会经济状况对其发生的影响。综上所述,深刻认识到HPV感染在宫颈癌发病机制中的关键作用,将为一级预防和二级预防宫颈癌开辟新的研究领域。HPV感染已被视作宫颈癌发病的首要因素,许多国家已将HPV检测列入筛查计划。清除女性生殖道HPV的持续感染,阻断CIN的形成,防止其向宫颈癌演进,在宫颈癌的预防中起重要作用。HPV疫苗包括预防性疫苗和治疗性疫苗的研制已经取得了实质性的进展［14］,相信在不远的将来,宫颈癌将成为人类全面预防和根除的第一个恶性肿瘤。

　　3  宫颈癌筛查

　　宫颈癌筛查是一种经济有效的挽救生命的方法［15］。由于我国积极进行宫颈癌的预防及普查工作,其病死率由20世纪70年代的529/10万降至90年代的164/10万,下降幅度为69％ ［16］。但是我国幅员辽阔,人口众多,加之人力及物力资源有限,因而就全国来讲,尤其是在中国卫生条件较差,卫生资源有限的农村和山区妇女中,宫颈癌仍居妇科恶性肿瘤的首位 1992年,世界卫生组织提出“在医疗资源有限的国家,筛查的目标应该是,对目标组中的每一名妇女,在40岁左右时进行一次筛查 如果当地的医疗资源可以允许进行经常筛查时,应该每10年进行一次,然后针对35～55岁的妇女,每5年进行一次如果当地的医疗资源丰富,同时目标组中的大部分人群已经处于筛查中,那么就需要扩大筛查,首先是针对老年妇女(60岁以上),然后是针对年轻妇女(25岁以下)进行筛查，如果还有另外的医疗资源可以利用,那么就对目标组人群中的绝大部分人群进行每5年一次的筛查,同时,对于25～60岁的妇女,筛查的频率应该增加到每3年进行一次 ”。但是各个地区情况不同,因而各地区普查的目标不能超过当地诊断治疗能力的限度,否则查而不治不仅无助于降低当地宫颈癌的发病率和死亡率,又为普查带来极坏的影响。因此ＷＨＯ制定涂片普查以及早诊早治宫颈癌 这个计划规定发展中国家的妇女至少每隔5年要接受一次防癌涂片普查。因而全民普查计划是发展中国家预防宫颈癌发生最有效的一种方法。虽然细胞学检查有一定的假阴性,但是由于阴道镜检查,以及ＨＰＶ病毒检测,可以降低漏诊率。同时,细胞学检查成本低廉,操作简单,所以在卫生资源较低地区的妇女中,开展细胞学检查不仅是可行的,而且是必须的。ＨＰＶ与宫颈癌关系确立后,发现致瘤性ＨＰＶ感染与高度鳞状上皮内瘤变间存在因果关系,因此检测ＡＳＣＵＳ和ＣＩＮＩ妇女所感染的ＨＰＶ类型有助于临床医生做出正确的医疗决策。目前,国际上已经认可ＨＰＶ检测对预防宫颈癌所起的重要作用，2001年9月,欧洲妇产科传染病协会将ＨＰＶ的检测列为宫颈癌的普查项目，但在实际的临床应用中,高危型ＨＰＶ检测结果的具体作用和应用方法,还有待于更进一步的研究。实践证明在社区人群中对育龄妇女实施宫颈癌的普查和对高危人群的重点筛查,对于早期发现宫颈癌及其癌前病变，以便采取治疗并降低宫颈癌的发病率和死亡率极其重要。筛查是个重要而艰难的工程，各国或各地区由于经济、文化、卫生状况等不同，筛查制度亦不同，虽然基本原则应该是一致的。美国有较完善的筛查制度，新近(2004年)NCCN（National Cancer Comprehensive Network）发布的由17位专家草拟的规范（Practice Guideline in Oncology）,提出开始筛查的时间是性生活开始后3年左右，不晚于21岁，终止时间是70岁后。筛查间隔是传统细胞涂片检查，每年1次；TCT每2年1次。30岁后，连续3次正常者，可2～3年1次。美国药品及食物管理局（FDA）准许HPV DNA 检测始用于30岁之后的筛查，细胞学和HPV检测间隔不超过3年。我国幅原广大，人口众多，经济卫生发展不平衡，尚未建立完善的筛查制度和体系。2003年，中国癌症研究基金会组织专家讨论，2004年推出宫颈癌筛查指南性建议，即筛查起始时间在经济发达地区在25～30岁，经济欠发达地区在35～40岁，而高危人群均应适当提前。终止时间定于65岁。其间隔是1次／年，连续2次正常，延长至3年；连续2次HPV(－)，可延长间隔5～8年。筛查方案和方法亦有所同，可谓因地制宜。分最佳方案，做TCT、HPV检测；一般方案，做传统巴氏涂片细胞学检查，HPV检测；基本方案，主要是肉眼观察，3％～5％冰醋酸染色（Visual Inspection With Acetic Acid,VIA）、4％～5％碘液染色（Visual Inspection With  Lugols  Iodine,VILI），并可“即查即治”（See & Treat）,虽然不尽理想，但对经济不发达或贫困地区也是很不错的措施。根据上述检查，以决定处理：一般HPV(-)、细胞学≤ASCUS，3～5年检查1次。HPV(+)、细胞学≤ASCUS，1次／年。HPV(-)、细胞学≥ASCUS-H以及HPV(+)、细胞学≥ASCUS-H，均应做阴道镜检，多点活检和宫颈管诊刮(ECC),并做相应处理。

　　3.1  宫颈细胞学  该方法是发现宫颈癌前病变和早期宫颈癌的主要方法。由于宫颈癌好发于宫颈鳞柱上皮交界以上大约0.3～1厘米宽的移行带部位,因此刮取宫颈细胞的时候要注意挂片的部位。宫颈刮片细胞学检查，1943年由Papanicolaou提出，普遍用于筛检宫颈癌，使宫颈癌的发病率降低70％～90％，在宫颈移行带区刮片检查。结果分五级［17］：I级正常，II级炎症引起，III级可疑，IV级可疑阳性，V级阳性。但它有很多局限性，假阴性率约15％～40％。宫颈阴道细胞涂片技术的重大进步，包括计算机辅助的断层扫描(CCT),这是细胞的识辨阅读系统，便于质控。液基薄片技术（Thin Prep,Liquid-Based Monolayers  TCT）,这是制片系统，提供了收集细胞全面而清晰的涂片。TBS分类（The Bathesda Classification System），该分类1988年出台，1991年修改，2001年4月9日重新评估、修正、完善（2002年4月JAMA 刊出）。传统的巴氏涂片及分级逐步被代替。HPV检测的高度自动化和标准化，特别是HPV DNA检测或杂交捕获（Hybrid Capture,HC）,更为准确。
　　
　　3.2  HPV感染  值得注意的是，虽然浸润癌的发生下降了,但早期宫颈癌的发生，特别是年轻化趋势十分明显，这和人乳头瘤病毒（Human Papilloma Virus,HPV）感染有明确关系。90年代 HPV被确认为宫颈癌的主要病因。99.7％的宫颈癌都可检测到高危HPV DNA。持续HPA+/HPA-的相对危险比高达250倍，HPA-者几乎不会发生宫颈癌。HPV是人类癌瘤发病中唯一可以完全确认的致癌病毒。现今的研究甚至可以证实：预防HPV感染就可以预防宫颈癌，没有HPV感染就可以不罹患宫颈癌。但HPV感染并非少见，在30岁以下（18～28岁）性生活活跃的年轻妇女中感染的机会在4％～15％,终身积累概率达60％以上。而多数的感染是“一过性”的，只是一种“一过性HPV携带状态”，即多数可以自行清除，平均时间是8个月。只有持续的HPV感染才会发生CIN或CC，一般平均8～24个月可发生CINI、CINⅡ和、CINⅢ，再平均8～12年可发生浸润癌。先前我们所认识的宫颈癌的高危因素只是一些条件或辅助因素，诸如过早性生活、多性伴、吸烟、口服避孕药等，关键在于HPV感染这一基本因素，以及HPV能否被消除，是否促成宫颈癌，取决于1）HPV的型别：高危型、HPV DNA含量、首感时间；2）宿主的免疫功能：产次、激素影响、营养；3）其他：行为，STD及重复HPV感染等。HPV有多种类型，常见的低危型是6,11,42,43,44；常见的高危型是16,18,31,33,35,39,45,51,52,53,56,58,59,68等。各国、各地区致癌HPV种类有差别。HPV的检测方法很多，如细胞学、斑点印迹、原位染交、PCR以及杂交捕获（Hybrid Capture,HC）等，现今以hC2最佳，其检测的敏感性为88％~100％,特别是阴性预测值高达99％，hC2(-)就可以确认没有HPV感染，而且检测还可以报告病毒负荷（Virus Load）,以追随其消长。可以把HPV感染分成高危／低危、一过性、迟延性及持续性几种类型，以高危型持续感染最为重要。所以HPV检测的临床应用包括筛查、异常细胞学的处理、以及宫颈病变治疗后的随诊。对于将HPV检测作为筛查内容，虽然尚有争议，但欧洲（德、英、法）的一项23890例筛查数据显示，有HPV检测能明显地提高筛查效果。对于ASCUS应用HPV检测给病人带来的益处不仅是评估危险度，减缩复查次数和经济花费，还有精神心理的释负。CIN治疗后的追随十分重要，因为CIN患者治疗后复发率是正常人群（发生CIN）的５倍，CIN治疗后，于4～6个月做第一次复查，包括肉眼观察、细胞学、HPV DNA检测，或酌情行阴道镜检。根据结果计划其日后随诊，强调HSIL/腺细胞异常患者每年复查，并连续10年以上。对于HPV检测过程中，病人的咨询、教育和忠告都是非常重要，这涉及病人的认识和心理调适。告诉病人HPV（+）表明HPV的携带，而不是一个病；HPV(+)而无CIN,可以不予治疗；不要责备病人。HPV(+)不意味着她与性伴的谁个“不忠”。HPV感染很常见，发展成为宫颈癌者很少。重视不等于恐慌。

　　3.3  阴道镜检和宫颈组织活检  作为较为传统的阴道镜检仍在宫颈病变观察及指导活检中居重要地位，尽管有荧光检视(Magnified Chemiluminescent Exam,MCE或 Speculoscopy,PaP Sure)，阴道镜检还是不可取代的。阴道镜检可以直接描述，亦可作Reid评分，或Reid阴道镜指数(Reid"s Colposcopic Index,RCI),是对宫颈病变进行的全面、客观的量化分析。它包括边缘、醋酸的颜色、血管特点和碘着色情况，综合评分，较为敏感准确，可提高诊断准确率，也便于有统一的评估标准。亦可向CIN诊断“挂靠”。