绝经期激素替代治疗(hormonereplacementtherapy,HRT)自从1940年问世以来,美国有20％~45％年龄在50~75岁女性接受了HRT,应用雌激素加用或不用孕激素治疗绝经期症状,并防止心血管病和骨质疏松等疾病。在我国,占总人口11％的40~59岁妇女中,50％以上存在不同程度的绝经相关症状或疾病,需要应用激素治疗(hor-monetherapy,HT)。心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)是发达国家致死和致残的主要原因,在发展中国家亦迅速增加。预计到2020年,CVD将超过感染性疾病而成为全世界致死和致残的首要原因。妇女绝经后CVD发病率是绝经前同年龄妇女的2~3倍,CVD也是妇女死亡的首要原因[1]。因此,识别CVD主要危险因素、评估HT潜在的对心血管系统长期影响研究是现代医学的重要课题。

1　HT与心血管疾病研究的历史背景

　　研究表明HT使心脏病的相对风险降低,雌激素可能是一个预防妇女CVD的有效因素[2]。这些结果一度使人们相信HT有心血管保护作用,HT因此被推荐作为绝经后妇女心血管疾病的预防措施,并强调HT对心血管终点事件潜在的有利作用。

　　妇女健康启动(Women’sHealthInitiative,WHI)是一项大规模、多中心、随机对照的临床试验,以心脏病事件作为主要终点指标评价绝经后妇女长期应用雌孕激素补充治疗的受益/风险比。这项试验启动的一部分原因是由于当前市场上一些HT产品要求将心血管保护作用的内容写入其产品说明。研究表明,连续联合HT不宜用于绝经后妇女心血管疾病的预防[3-4]。研究结果与预期相反,也与以前的观察性研究结果相悖。这给多年来人们固守的HT对心血管疾病有益的观念带来了很大的冲击。HT对心血管疾病的作用,对健康绝经妇女或已有心脏病的妇女有何利弊陷入了全球性争论中。

2　HRT与心血管关系的不同研究结果及其矛盾

　　2·1　不同研究的结果　关于HT对心血管的作用,不同研究得出的结果差异颇大。最大的观察性研究NHS(Nur-ses’HealthStudy),对70533名绝经后妇女随访了近20年[5-7]。发现CVD降低了大约40％。第一个前瞻性随机对照试验HERS(theHeartandEstrogen/ProgestinReplace-mentStudy),研究了HT对心脏病的预防作用。受试者包括2763名年龄平均67岁的妇女,在用药前存在CVD,结果发现在安慰剂组和治疗组CVD事件没有显著差异[8]。

　　ERA(EstrogenReplacementandAtherosclerosis)研究结果支持HERS的发现[9]。ERA共有309名老年妇女,年龄平均66岁,用药前经血管造影证实均患有冠状动脉粥样硬化心脏病。平均随诊3·2年后,新发展的冠脉病损或原有病损的进展在治疗组和安慰剂组之间没有差异。WHI研究的绝经妇女年龄平均63岁,包括健康妇女和少数患有已经证实的前期CVD(7·7％),因此被认为是对CVD的一级预防的研究。两个治疗组分别随访了5·2年和6·8年后提前结束,两种治疗对CVD均没有明显效果。

　　2·2　研究结果比较　将随机性研究得出的HT对心血管缺乏益处的结果同观察性研究得出的有初级保护作用的结果相比较,可以发现它们在试验设计、治疗开始前血管病变的状态、用药开始时妇女的年龄等都存在着差异。以NHS和WHI为例,除了观察性研究和前瞻性研究的试验设计不同之外,两者研究人群基本特征明显不同:NHS受试者年龄为33~55岁,WHI年龄为50~79岁;WHI有将近50％受试者过去或现在吸烟,NHS有7％吸烟;两个人群的体重指数(BMI)不同,WHI肥胖者更多(34％受试者BMI>30)。因此,不管WHI的妇女有无CVD病史,她们都可能患有未经诊断的心血管病变。因此,将受试人群不同的研究结果进行比较是不公平的。NHS研究中,HT的有益效果在治疗开始后不久即出现,而HERS中用HT的妇女在试验开始第1年CVD事件的风险增加。HERS和ERA的受试者都患有确诊的CVD,而NHS的受试者没有,所以推测绝经后HT可能对还没有发生CVD的妇女有益而对已患CVD的妇女无益。NHS研究中,是否采取HT的标准之一是绝经症状,且有症状者多数在绝经初期就开始应用HRT。而WHI中多数妇女均在绝经多年以后才开始应用加雌激素受体的甲基化。

　　这些改变都可以导致雌激素对有不同程度病变的动脉发挥不同作用,也可能是HT在心脏病一级预防和二级预防研究中不同结果的重要线索。用球囊导管损伤兔子动脉表面,其动脉胆固醇含量增加。尽管雌激素抑制了非损伤部位的胆固醇,但是对损伤部位没有效果甚至增加了胆固醇,并且没有再次内皮化。因此,雌激素的抗AS作用取决于动脉内膜的状态,表现为有、无或者作用相反。此外,雌激素受体的基因多态性也可能是另外的解释线索,两种受体都有潜在的介导有益或有害的心血管作用。炎症与心血管疾病的相关性日益受到关注。炎症、AS和血栓形成通过一系列分子途径相联系。炎症反应在AS发病的早、晚阶段都起到关键作用,细胞黏附分子是斑块起始和进展过程中重要的炎症调节物质。雌激素可抑制一些黏附分子如血管黏附分子-1、细胞内黏附分子-1、E-选择素的表达;同时通过降低单核细胞化学诱导蛋白-1(MCP-1)来降低单核细胞的趋化性;以此雌激素可能会降低AS形成。雌激素在AS不同时期介导的炎症反应不同也可能造成不同的作用。

4　当前HT临床实践原则和今后研究任务

　　2007年北美绝经学会关于雌激素和孕激素在围绝经期及绝经后妇女应用的立场声明指出:治疗中度到重度的血管舒缩症状是应用全身激素疗法的首要指征,现有证据不支持将雌激素疗法用于冠心病的二级预防,在未获得更多数据前,不推荐激素疗法作为任何年龄妇女冠心病预防的单一或首要指征[16]。中华医学会妇产科学分会绝经学组2003年发布的HT临床应用指南指出,应用HRT是针对与绝经相关健康问题的必要医疗措施。绝经相关症状(如血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩等)是HT首要适应证,在综合考虑治疗的目的和风险前提下,采用最低有效量,且HT不应该用于心血管疾病的一级和二级预防[17]。已经证实CVD治疗方法包括:改善生活方式、戒烟,应用他汀类药物、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻断剂等。

　　关于HT和心血管,有许多问题需要回答:HT启动的时间如何影响对CVD的作用?HT的剂型和剂量间作用有无差异?是否某些特殊人群可从中受益,而其他人群则会受害?希望今后的研究能够找到这些问题的答案。