【关键词】  子宫内膜;子宫内膜异位症;免疫;趋化因子

　　子宫内膜异位症(Endometriosis,EM)自Rokitansky于1860年首先报道以来，本病一直被认为是常见妇科疾病之一，发病率占一般人群1％～7％，不孕妇女的30％～58％。子宫内膜异位症多发于生育年龄的妇女，临床表现常因病变部位不同而出现不同的临床症状，主要表现为周期性发作、痛经、盆腔疼痛、月经失调、不孕、肠道或泌尿道症状,无症状者约为20％左右。EM为良性病变，但具有类似恶性肿瘤的远处转移和种植生长能力。其发病机制尚未完全阐明，目前流行的有子宫内膜种植、体腔上皮化生、免疫异常、淋巴及静脉播散、侵袭、炎症、内分泌障碍和多基因遗传等学说。如此繁多的学说表明，我们对EM的病因认识不清，或者说它是多因素形成的疾病。近年大量研究表明，内膜异位的发生与机体免疫反应异常有着密切的关系。EM患者常伴有局部及全身细胞和体液免疫功能异常，主要表现为体液免疫功能的改变，细胞免疫功能的异常，人类白细胞抗原的异常表达，腹腔液内的细胞因子含量及活性改变以及黏附分子的改变和趋化因子及其受体参与EM的发生等。本文就近年来EM的免疫学机制研究综述如下。

　　1 体液免疫功能的改变

　　研究表明，EM患者循环血中的免疫球蛋白升高，多克隆B细胞活化等，部分患者出现多种自身抗体。抗子宫内膜、抗卵巢组织的自身抗体及抗组蛋白、抗磷脂及多核苷酸抗体滴度都明显高。与未患EM的正常生育期的妇女比较，EM的患者血清IgG及补体C3、C4明显升高，腹腔液IgG、IgA、IgM及补体C3、C4水平显著低于血清水平[1]。大量研究表明，EM患者血清和腹腔液中的抗子宫内膜抗体水平都升高。也有研究认为EM患者体液免疫异常发生较晚，可能继发于细胞免疫功能缺陷之后。

　　2 细胞免疫功能的异常

　　EM与细胞免疫密切相关，主要表现在自然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫杀伤功能减弱，单核细胞对异位内膜细胞增殖的促进作用，T辅助细胞与T抑制细胞比值异常导致免疫活性细胞所分泌物质增多，黏附分子协同促进异位内膜的移植和定位，免疫活性细胞释放的细胞因子促进异位内膜存活增殖。

　　2.1 自然杀伤(NK)细胞的异常

　　NK细胞为一类无需致敏即可直接通过分泌细胞因子或间接通过激活T细胞介导的免疫反应，来杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染细胞，在肿瘤的发生中发挥着重要的免疫监视作用的免疫细胞。这种细胞毒作用是非HLA限制的，敏感细胞表面被其识别的分子结构也是不限定的。NK细胞通过特征性的杀伤细胞激活受体(KAR)和杀伤细胞抑制受体(KIRs)识别靶细胞。EM外周血和腹腔液KIRs亚型KIR2DL1、NKB1和EB6表达增加，并可通过抑制白细胞而使细胞活性降低，腹腔液中还存在可溶性细胞EM间黏附分子(ICAM-1)的表达增加以及NK细胞活化因子白细胞介素(12IL-12)和P40的表达降低，均可抑制NK细胞的活性。此外，NK细胞还可调节B淋巴细胞的分化和免疫球蛋白的产生，干扰正常免疫功能。{NextPage}

　　2.2 单核巨噬细胞异常

　　单核巨噬细胞在免疫应答中起着识别和提呈外来细胞的作用。已证实EM患者腹腔液中巨噬细胞数量因单核细胞的聚集而增加。与正常的相比，EM患者腹腔中的白介素1(IL-1)和 肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平均提高，巨噬细胞是IL-1 和TNF-α的主要来源。IL-1和 TNF-α均是致炎性因子：TNF-α激活炎性细胞和刺激巨噬细胞产生更多的其它细胞因子，如IL-1、IL-6和更多的TNF-α。同样IL-1作用于单核细胞，产生IL-6和更多的 IL-1。IL-6涉及到许多免疫细胞的增殖和分化。EM患者腹腔液的增多的巨噬细胞被认为是通过分泌生长因子和其它细胞因子而导致EM的发生。

　　2.3 T细胞异常

　　EM患者外周血淋巴细胞对子宫内膜抗原的识别能力减弱、抗自身内膜细胞的外周血淋巴细胞的细胞毒性效应减低，对子宫内膜细胞破坏减弱。近年有些研究报道EM患者外周血T辅助细胞与T抑制细胞的比值增加;EM患者腹腔液T辅助细胞与T抑制细胞的比值增加及淋巴细胞浓度增加。EM的病因较为复杂，新近的研究认为，辅助性T细胞( T helper，Th)在EM的发病中起重要作用，Th细胞又分为Th1、Th2两大亚群。由于目前尚无明确的表面标志物，因而区分Th1、Th2细胞仍主要根据其产生的细胞因子确定。代表Th1的细胞因子白细胞介素(IL) 2、代表Th2的细胞因子IL-6。根据免疫学说，正常人体中Thl/Th2保持动态平衡。一旦平衡遭到破坏，可能会导致疾病发生[2]。

　　3 人类白细胞抗原的异常表达

　　人类白细胞抗原(HLA)是人类的主要组织相容性复合物(HMC)。HLA 分子对免疫应答的影响，表现在对T淋巴细胞识别抗原的限制性。HLA系统具有众多的等位基因，因而形成了HLA的极端多态性。Semino 等在研究EM患者的HMC-I类抗原表达和T淋巴细胞的基因调控时发现，子宫内膜细胞表面 HLA-I类抗原分子的表达可抑制T淋巴细胞，HLA-B7抗原可抑制T细胞的细胞毒性活动，从而抑制细胞免疫反应，进而抑制子宫内膜在盆腔内的种植和生长，而HLA-I类分子在正常在位子宫内膜腺上皮细胞中的表达明显高于异位子宫内膜细胞。Ota等报道 HLA-Ⅱ类分子在异位子宫内膜细胞中的表达也明显高于正常在位子宫内膜细胞。

   　4 腹腔液内的细胞因子的功能异常

　　细胞因子是细胞免疫的重要介质主要由单核巨噬细胞和T细胞等免疫活性细胞分泌。有些功能的异常表现之一就是细胞因子的分泌量发生改变。主要有转化生长因子、基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMPs)、血管内皮生长因子(VEGF) 、细胞黏附分子、肿瘤坏死因子、肝细胞生长因子(HGF)等。{NextPage}

　　4.1 转化生长因子

　　TGF在EM患者中也明显增加，TGF-β的功能也是多向性的，可以对抗淋巴细胞有许多应答反应，如在多克隆有丝分裂原的作用下，TGF-抑制T细胞的增殖和淋巴毒T淋巴细胞的成熟。在卵巢内膜异位内膜组织中已经发现TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3及其受体Ⅰ、Ⅱ显著高于在位组织，TGF-β通过旁分泌和自分泌的作用在异位细胞中起着重要的调节作用。

　　4.2 基质金属蛋白酶 (MMPs)

　　MMPs是细胞外基质降解过程中最主要的蛋白水解酶，参与机体的许多生理和病理过程，特别是与肿瘤的侵润和转移过程密切相关，组织金属蛋白酶抑制因子(TIMPs)是MMPs的天然抑制物，MMPs-TIMPs是维持内膜更新和重建的重要因素，EM患者的MMPs-TIMPs系统平衡失调，改变了细胞外基质的合成与降解过程，诱发并促进了EM的发生[3]。

　　4.3 血管内皮生长因子(VEGF)

　　VEGF是一种促血管生长因子，能与内皮细胞上的特异性受体作用，通过旁分泌机制刺激内皮细胞增生，移位和结构形成。此外还有增加血管通透性，促进包括纤维蛋白原的血浆蛋白渗出作用。目前认为VEGF主要来源于腹腔液中激活的巨噬细胞，并且其表达直接受到卵巢激素的调节。已证实EM患者腹腔液中VEGF浓度较对照组明显升高，与疾病的严重程度相关并呈周期性变化，增生期较分泌期升高明显，而对照组则无此变化。现研究发现，患者在位和异位VEGF表达均升高，且红色EM病灶高于黑色病灶，提示它主要参与EM的形成[4]。

　　4.4 细胞间黏附分子

　　细胞间黏附分子( ICAM)是由细胞产生，分布于细胞表面或细胞外基质，介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质的黏附，以配体-受体结合的方式发挥作用，参与细胞的信号传导与活化，细胞的伸展、移动、生长、分化及炎症反应等一系列重要的生理和病理过程，异位内膜得以存活的前提是必须和其他组织黏附，在内异症患者中ICAM-1 mRNA高表达，在没有细胞因子刺激的情况下，ICAM-1蛋白水平明显增高[5] 。{NextPage}

　　4.5 肿瘤坏死因子(TNF-α)

　　TNF-α可促进异位病灶血管的形成，常于IL-6协同作用，EM腹腔液中的TNF-α含量升高与病情严重程度相关，能够激活核转录因子(NF)-κB诱导由(NF)-κB所调控的各种基因的表达，在内皮细胞，(NF)-κB 的激活可引起黏附分子(ICAM-1VACM-1)MCP-1和E-选择素等基因的表达增强，增加内皮通透性，促进细胞-细胞外的黏附，引起炎症反应。在异位内膜基质基质细胞，NF-κB的激活促进IL-8的过度表达，有利于血管的生成。此外，TNF-α还可刺激其他炎性介质的释放，如：IL-1、IL-2、PG及 TNF本身等。

　　4.6 肝细胞生长因子(HGF)

　　HGF其受体为c-Met，HGF与其受体结合后可以促进细胞的增殖，并且能够增加细胞的侵袭性。基质细胞侵袭性的增加可以部分通过诱导尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)而达到。

　　5 趋化因子及其受体与EM

　　趋化因子是细胞因子的亚族成员，可趋化募集白细胞都具有可诱导性。近年来己经阐明30多种趋化因子，按其多肽键一级结构中的cys位点的排列方式可分四类CXC族、CC族、CX3C族，C族，其中有几种重要的趋化因子与子宫内膜异位症有关[6]：单核细胞分泌的IL-8属于CXC族成员，2002年Sakamoto等的研究证实了这一点，并进一步发现在位及异位内膜细胞均发现IL-8RA及IL-8RB的表达，IL-8对异位内膜也有这一作用[7]。MCP-1属于CC族成员，1997年Arici研究发现腹膜间皮细胞可产生MCP-1、IL-1和 TNF-α可刺激这种效应。MCP-1可趋化单核巨噬细胞，直接导致腹腔中的细胞增多分泌包括IL-1和 TNF-α在内的多种细胞因子，反过来促进MCP-1更多，从而形成一个恶性循环。Eotaxin属CC族成员，可通过趋化嗜酸性细胞、促进血管生成而参与EM的发病发展。RANTES属CC族成员，王悦等[8] 报道EM患者腹腔液中趋化因子RANTES增高，而血液中无增高，RANTES可能作为一种中介物，通过参与单核巨噬细胞和T淋巴细胞的趋化和活化，在局部介导EM的病理形成过程同时，活化的单核巨噬细胞和T淋巴细胞又可分泌 RANTES，从而聚集更多的腹腔巨噬细胞和T淋巴细胞，形成类似正反馈的恶性循环，使EM向重度阶段发展。还有很多因子如GRO-α、CCR5、CXCR6等趋化因子，都可能通过多种机制参与EM的发病。

　　现在还发现其他一些细胞因子，包括：成纤维细胞生长因子、γ干扰素诱导蛋白-10、瘦素 (Leptin) 等和一些凋亡基因如：bcl-2、Fas-L、c-myc等都可能和EM的发病有关系。对这些因子有待进一步研究。

　　综上所述，有关子宫内膜异位症的病因学各家报道不一，但无一学说能充分解释真正病因，己能肯定它是一种多因素疾病，但多数都表现为患者免疫反应的异常，这些反应究竟是致病因的原因还是继发于病灶的后果，仍无定论。因此，EM的研究空间非常大，故需研究者进一步探索。