美教授谈卵巢癌筛查

　　临床问题　

　　卵巢癌占美国女性癌症的3％，但它是妇科癌症死亡的首要原因，而且是妇女中所有癌症相关死亡的第5大原因。美国癌症学会估计，2008年，美国诊断出了21650例卵巢癌新病例，15520名妇女死于该病¹。在美国，侵袭性卵巢癌的终生危险大约为1.4％（71人中有1例），死于侵袭性卵巢癌的终生危险大约为95人中有1例。　

　　三分之二患卵巢癌的妇女在诊断时已超过55岁。1名一级亲属有卵巢癌或乳腺癌的家族史，使卵巢癌的发病危险增加近两倍²。BRCA基因突变携带者中的发病危险尤其高，在有BRCA1突变的妇女中，卵巢癌的终生危险为39％～46％，而在有BRCA2突变的妇女中，这一危险为12％～20％。在曾服用口服避孕药、曾经妊娠或有母乳喂养史的妇女中，卵巢癌的发病危险下降。　

　　超过三分之二的卵巢癌病例在诊断时病变已进展到Ⅲ或Ⅳ期，并且累及腹膜腔或其他器官³。与卵巢癌相关的症状通常没有特异性，并且这种相关性在疾病进展前经常未被认识到。在一项病例对照研究中，研究者们制定了一个指数，试图确立症状与卵巢癌诊断之间的相关性。如果年龄≥50岁的妇女报告有盆腔或腹部疼痛、尿频或尿急、腹围增加或腹部膨隆，或最近1年内，1个月的进食困难或胀满感>12次，则该指数（诊断卵巢癌）的敏感性是67％，特异性是90％。在患有早期卵巢癌的妇女中，该指数的敏感性较低（57％），在较年轻的妇女中，该指数的特异性较低（87％）⁴。　

　　目前的疗法包括手术切除（肿瘤减灭术），随后采用多药化疗，通常包括静脉输注或腹腔内注射铂类化合物和一种紫杉烷。影响预后的因素包括诊断时的癌症分期和组织学分级，完成初次手术后是否有残留病灶，病人的功能状态和年龄，以及是否使用以铂类为基础的化疗。如果卵巢癌被检出和治疗时，它仍局限在卵巢内（Ⅰ期），则患者的5年生存率约为90％，相反，当诊断时卵巢癌为Ⅲ或Ⅳ期时，则患者的5年生存率约为33％（表1）。由于卵巢癌经常在晚期才得到初次诊断，此时即使采用积极的疗法，患者的预后也很差，人们一直在积极地寻找一种便于早期诊断的筛查方法。　

　　策略和证据　

　　常规筛查　

　　表2列出了世界卫生组织提出的疾病筛查标准⁵。其中一些标准适合卵巢癌，因为该病经常为致死性的，现有的疗法在疾病早期有效，而且早期干预可以改善患者的转归。　

　　因为只有一小部分卵巢癌病例发生于绝经前妇女，所以，大多数研究人员都曾建议筛查应仅限于绝经后妇女。而且，由于卵巢癌的患病率低（在超过50岁的妇女中，每年的患病率为40例/ 10万名妇女），一种筛查试验必须既有高敏感性又有高特异性才对临床有用。据估计，卵巢癌的筛查试验需要至少75％的敏感性和99.6％以上的特异性，才能达到10％的阳性预测值（大多数流行病学家设定的支持筛查试验的最低阳性预测值）。由于卵巢癌的确切诊断需要手术切除卵巢和输卵管，阳性预测值为10％的筛查试验表示，每检出1例卵巢癌需要施行10次手术。现有的卵巢癌筛查试验必须根据这些问题予以考虑。　{NextPage}

　　超声检查　

　　卵巢成像检查已被提出作为发现卵巢大小和结构改变的一种策略，这些改变可能发生在患者出现症状和盆腔检查发现肿瘤之前。就探测卵巢结构的微小细节和大小而言，经阴道超声检查优于经腹超声检查。纳入健康妇女的研究⁶已经确定了卵巢体积的上限，其数值在绝经前妇女中为20 cm³，在绝经后妇女中为10 cm³。除了体积之外，有人提出用卵巢肿物的形态学特征来区分良性与恶性肿物⁷（图1）。在一项研究中，研究者采用卵巢体积测量值、囊壁特征及存在分隔，来计算危险性评分，其敏感性是89％，特异性是70％（表3）。有人报告了另一个形态学指数，就区分良性和恶性病变而言，其敏感性是100％，特异性是83％⁸。然而，观察者之间对超声影像的判读和评分有相当大的差异，而且数个指标的敏感性在外部验证性研究中都相当低⁹。还有人提出，多普勒成像检查显示卵巢血流量增加表明存在恶性病变，但该研究结论一直不一致，在常规超声检查基础上增加多普勒成像检查的益处，如果有，也有限^10-13。　

　　数项研究评估了盆腔超声检查在无症状的妇女中进行卵巢癌筛查的效果。

　　在一项大规模前瞻性研究中，25327名妇女（包括50岁以上、处于平均危险水平的妇女和25岁以上、有卵巢癌家族史的妇女）采用每年一次经阴道超声检查进行筛查¹⁸。

　　肿瘤标志物

　　　  CA-125　

　　血清肿瘤标志物对于早期检出卵巢癌的作用已接受过评估。这种策略之所以可能具有吸引力，是因为标志物的测定已经广泛普及，可以间隔适当的时间复测，并且微创。此外，这类检测指标不依赖于操作者的判读，而且费用低于超声检查。　

　　在一份最初的报告中，研究者在大约80％的晚期卵巢癌妇女和只有1％~2％的正常人血清中，发现癌抗原125（CA-125）（一种被发现在卵巢癌细胞中的浓度高于其他细胞的蛋白）的水平升高²³。然而，这项检查的多个局限性降低了人们将其用于筛查的热情。虽然CA-125水平在晚期卵巢癌患者中经常升高，但在不到50％的Ⅰ期卵巢癌患者中该蛋白水平也升高^24,25。而且，该检查的特异性差，因为许多良性和恶性病都有可能导致CA-125数值假性升高（表4）。

　　其他标志物　

　　在肿瘤标志物组合中，已有30多种血清肿瘤标志物与CA-125接受了联合评估，目的是提高敏感性、特异性和阳性预测值³⁰。肿瘤标志物组合的使用，有赖于对不同标志物水平相互关系模式的判读，而不是取决于每种标志物的绝对水平。总之，使用这种组合可使敏感性比单纯使用CA-125增加5到10个百分点，但与特异性下降相关。

　　正在进行中的筛查试验　

　　被设计用来确定卵巢癌筛查是否可提高生存率的两项大规模、随机试验，已经完成了病人的入组工作。研究者已报告了初步的研究结果，但最终结果（包括生存率）预计要等到2014年。在前列腺、肺、结肠和卵巢（PLCO）癌筛查临床试验（临床试验政府编号NCT00002540）中，34261名55～74岁的健康妇女被随机分为两组：每年接受1次CA-125检测加经阴道超声检查，或者接受“常规护理”²⁰。阳性结果被定义为CA-125水平高于35 U/ml，或经阴道超声检查有如下证据：卵巢体积异常，或者卵巢囊肿有乳头状突起或有实体成分。在4年筛查期间，3388名妇女根据这些标准有阳性结果。在这些妇女中，1170人（34.5％）根据其妇科医师的意见接受了卵巢切除术。在接受手术的妇女中，60人（5.1％）被发现有卵巢癌，72％的这些肿瘤为Ⅲ或Ⅳ期。另外29个在该研究期间被诊断出卵巢癌的病例，未经筛查检出。在4年筛查期间，阳性筛查试验的阳性预测值为1.0％～1.3％。对照组的结果和总生存率尚未报告。　

　　高危妇女的筛查　

　　卵巢癌危险增加的妇女—— 包括携带一种BRCA突变或有乳腺癌或卵巢癌家族史的妇女，尤其是如果乳腺癌或卵巢癌在病人绝经前得以诊断，以及如果有多名家庭成员受累——应被告知需要接受正规的遗传学咨询。美国国立综合癌症网络建议每6个月进行1次CA-125测定和经阴道超声检查³⁶，尽管缺乏证明这种筛查可使这些妇女生存受益的证据^37-41。美国国立综合癌症网络还强烈建议，对于35～40岁的（高危）妇女，在其完成生育后或根据受累家庭成员诊断出癌症的最早年龄，考虑施行可降低危险的双侧输卵管卵巢切除术³⁶。　

　　不确定领域　

　　由于大规模、正在进行的随机试验的最终结果尚需等待，卵巢癌筛查是否能降低患者的死亡率，我们仍不清楚^20,35。初期报告中没有提及筛查结果假阳性妇女的手术并发症。医师在作决策时，必须考虑到手术危险（包括麻醉并发症和对邻近肠道、膀胱、输尿管和血管的损伤）及其费用。有可能被纳入肿瘤标志物组合的新肿瘤标志物^31,42,43，以及蛋白质组学方法，在预测卵巢癌危险⁴⁴中的作用仍不清楚。　

　　指南　

　　任何专业学会都不建议对一般人群进行卵巢癌的常规筛查^36,45-47。表5列出了专业组织的当前筛查建议。　

　　结论和建议　

　　根据症状诊断的卵巢癌经常处于晚期。早期发现卵巢癌与患者生存率提高相关，它依赖于有效的筛查策略。有研究显示，采用血清肿瘤标志物（尤其是CA-125）、经阴道超声检查的卵巢成像、或一种多模式策略进行的筛查，可在较早期检出卵巢癌，但到目前为止，已完成的试验还没有纳入一个对照组来进行直接比较，而且还没有试验显示接受筛查妇女的总生存率提高。由于两项正在进行中的大规模、随机、对照试验的结果尚需等待^20,35，我不建议对具有平均危险水平的病人，例如上述小病历中描述的妇女，进行筛查。