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【摘要】 目的：观察宫血宁胶囊治疗皮下埋植避孕剂引起阴道流血的疗效，探讨阴道流血与受试者血液中内皮素(ET)和一氧化氮(NO)水平的相关关系。方法：将8O例受试者，随机分为宫血宁组与安慰剂组。比较两组服药前后阴道流血模式的变化；分别采用放免法和比色法测定血清ET和NO水平。结果：以90天为参考期，宫血宁组在服药前、后总流血天数是44.7±3.2 天和29.0±2.1天(P<0.05)；服药后宫血宁组与安慰荆组总流血天数，分别是29.0±2.1天和43.7±2.8天(P<0.05)宫血宁组阴道流血停止者，服药前血ET为37.3±2.5pg/ml；继续出血者，服药前血为18.8±1.7pg/ml(P<0.01) 。结论：服用宫血宁后阴道流血模式得到改善，有利于提高皮埋剂继续使用率。
【关键词】 宫血宁胶囊；皮下埋植避孕剂 ；阴道流血
长效皮下埋植避孕剂是一种高效、长效、安全、可逆的避孕方法，已在世界范围内应用[1,2]， 其主要副反应是阴道流血，影响继续使用率[1-3] 。近年，国际上为解决此问题曾开展几项临床研究[4-7]。宫血宁药物是我国传统中药，具有缩短出血和凝血时间及增加血小板凝集，抑制巨噬细胞和白细胞移动，增强子宫内膜抗炎的作用。本研究采用前瞻性、随机、双盲临床对比方法，对宫血宁胶囊治疗皮埋剂后阴道流血的效果进行研究。
1 资料与方法
1.1 对象来源 自2O02年7月1日至2003年12月31日我院计划生育科、河北省及贵州省计划生育科学研究所，接收的使用皮下埋植避孕剂后，出现阴道流血≥8天的受试者80例。近3月未服用任何止血药及激素类药；体格及妇科检查正常。
1.2 研究方法
1.2.1 采用随机、双盲法，将受试者分为实验组及对照组。实验组服用宫血宁胶囊，对照组服用安慰剂胶囊，服药方法：2粒/次，3次/d，连续9天；如停药21天后，再次阴道流血≥8天，开始第2及第3周期治疗；宫血宁胶囊(0.13g/粒)及安慰剂胶囊，内外包装、剂型等完全一致，由云南白药集团股份有限公司提供。
1.2.2 采用WHO月经日记记录标准和参考时段法，90天为1个参考期，观察指标：①流血天数；②滴血天数；③总流血天数；④流血/滴血次数；⑤流血/滴血平均天数；⑥间歇天数。评价疗效的标准：总有效：服药后9天内，阴道流血停止；无效：服药9天后阴道流血未停止。
1.2.3 实验方法 首次服药前后，取空腹静脉血4ml，2ml注入有EDTA二钠和抑肽酶的试管；2ml注入空白试管，4℃，3000rpm离心10分钟，取上清液-20℃以下保存；分别应用放射免疫和分光光度计比色法测定血内皮素(ET)和一氧化氮(NO)水平。两项实验均由中国人民解放军总医院东亚免疫技术研究所完成。
1.3 统计方法 数据输入、揭盲、审核后，采用EXCEL、SPSS软及WHO-MDS月经分析软件进行统计分析。应用t、x２、Fisher等方法进行检验。P<0.05，差异有统计学意义。
2 结果
本研究接受对象80例，宫血宁组及安慰剂组各40例，随访6个月，共服药192周期。宫血宁组109周期，安慰剂组83周期。
2.1 生物学及社会学特征 两组受试者服药前的阴道流血模式及年龄、孕产次、身高、体重、皮埋时间、血红蛋白、民族、文化、职业等，差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 临床治疗效果
2.2.1 受试者服药后阴道流血停止情况 宫血宁组服药109例次，总有效82例次。安慰剂组服药83例次，总有效47例次；总有效率分别为75.2％和56.6％，差异有高度统计学意义(P<0.01)；受试者服药5、7、9天阴道流血停止率，宫血宁组分别为45.9％、65.1％和75.2％，5天与7天、9天停止率分别比较，差异有高度统计学意义(P<0.01)。
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2.2.2 阴道流血模式变化 两组受试者服药前各项流血指标比较，差异无统计学意义。宫血宁组服药后总流血天数、流血天数、流血/滴血平均天数，均少于服药前，间歇天数长于服药前(P<0.05)。安慰剂组各项流血指标无明显变化；服药后宫血宁组总流血天数与流血天数少于安慰剂组，间歇天数长于安慰剂组(P
2.3 副反应及满意度 两组受试者服药共192周期，发生副反应7例次。其中宫血宁组5例次，安慰剂组2例次，
2.4 实验室指标检测结果
2.4.1 两组皮埋剂使用者服药前取血43例，检测血ET和NO水平，同时对皮埋手术前妇女37例取血，检测血NO和ET水平。均进行比较，结果显示使用皮埋剂妇女与未使用者比较血NO水平降低，差异有高度统计学意义(P<0.01)，血ET水平差异无统计学意义。{NextPage}
2.4.2 两组受试者服药后再次取血，检测血ET、NO水平，差异均无统计学意义；但服药后宫血宁组NO水平有下降趋势。见表2。
2.4.3 每组受试者，依据停药日流血是否停止分为两组，阴道流血停止组与继续流血组，服药前血ET、NO水平相比较。宫血宁组流血停止者服药前ET水平高于继续出血者，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。
{NextPage} 3 讨 论
3.1 皮下埋植避孕剂与阴道流血 长效皮下埋植避孕剂Norplant及国产皮下埋植避孕剂，已在我国推广使用，临床证实其高效、长效、安全、可逆。它们的主要副反应是阴道异常流血，影响着皮埋剂的继续使用率。为寻找治疗皮埋剂致阴道异常流血的有效药物，国内外学者已开展了许多相关研究。
Hickey等[9]认为使用Norplant后有阴道不规则流血的妇女中，子宫内膜小血管内皮细胞的完整性受到损伤，不利于血小板的凝集与粘附等功能的发挥，导致异常出血。查立等[5]取Norplant使用者的子宫内膜，发现有较多的浆细胞及淋巴细胞浸润，导致不规则出血。文献[5、6]报道皮埋剂异常出血与血管收缩及舒张因子(ET、NO等)存在相关关系。宫血宁胶囊具有缩短出、凝血时间及增加血小板凝集作用，具有抑制巨噬细胞和白细胞移动，增强子宫内膜抗炎作用。乌毓明等[7]认为它对治疗药物流产后出血有一定疗效。本研究选择宫血宁胶囊作为治疗使用皮埋剂后阴道流血的药物，取得了较好疗效。
3.2 治疗效果
3.2.1 有效率与治疗方案 本研究显示，宫血宁组服药9天时总有效率为75.2％，明显高于安慰剂组。各项出血指标均明显改善，特别是流血天数明显减少，说明宫血宁对于皮下埋植剂引起的阴道流血有较好的疗效。宫血宁组受试者疗效高，满意度明显高于安慰剂组。积极开展治疗，有利于提高继续使用率。
分析服药天数与疗效的相关性。发现服药5天时，宫血宁组流血停止率虽高于安慰剂组，但当服药7天与9天时，流血停止率有明显上升，高于服药5天及安慰剂组，差异有统计学意义。对皮埋剂的使用者，服药7—9天时有明显疗效。
3.2.2 阴道流血模式的变化WHO推荐的阴道流血模式分析方法，可客观、全面、真实的评价避孕方法。孟凡等[8]对Norplant使用者月经日记卡进行了分析，5年中因流血终止使用皮埋剂者。流血天数增加和流血过长的发生率高于持续使用者。
目前，国际上对使用皮植剂引起的阴道异常流血，有几种治疗方案[3,7]。Soledad Diaz等[3]对使用NorplantR 1年内引起的阴道延长流血，使用左炔诺孕酮、乙炔雌二醇(EE)、布洛芬进行治疗。各治疗组均可缩短Norplant使用者1年内出血天数，效果最明显的为EE组，但使用雌激素治疗，否定了皮埋剂无雌激素的优点，亦有可能降低皮埋剂的高效性，故雌激素治疗需进一步探讨。布洛芬研究使用剂量为800mg，每日3次，服用20天，剂量较大，它的使用受到一定的限制。这些治疗方法未作广泛推广。
本研究采用中药宫血宁胶囊，治疗皮埋剂引起的阴道流血延长，以90天为参考期，服药后第1个参考期中，宫血宁组总流血天数比安慰剂组明显缩短，间歇天数明显延长，阴道流血停止率较高，疗效明显优于安慰剂组，由此说明宫血宁治疗组有较好的疗效结果。
3.3 宫血宁药物的安全性 本研究宫血宁组共服药109个例次，发生副反应5例次，以轻度消化道症状为主，未发生严重不良反应，提示宫血宁药物安全、低副反应，充分体现了我国传统中药的优越性，具有良好的可接受性。
3.4 血液ET与NO水平的变化与阴道流血机制的相关关系 文献[5,6]报道ET是血管最强的收缩剂，且对维持小血管的完整性有一定的作用；NO是血管最强的舒张剂，局部过多的NO可增加子宫血流，松弛子宫平滑肌以及抑制血小板凝集妇女皮埋后子宫内膜及血浆ET水平变化与阴道流血有相关关系[5,10]。Marsh[10]等报道，子宫异常出血者中，子宫内膜ET染色明显下降，使血管收缩能力减弱，内膜修复和血管再生能力下降，增加出血风险。韩丽晖等[5]报道, 皮埋组妇女月经紊乱者，血浆ET明显高于月经正常者，推测因ET具有较强的收缩血管作用，皮埋后高ET水平加重了子宫内膜缺氧，使血管、内膜组织受损，导致不规则阴道流血。
本研究服用宫血宁后，流血停止者在服药前血浆ET的水平较高；继续流血者在服药前血浆ET水平较低，说明宫血宁对血浆ET水平较高者，疗效较好；ET水平较低，影响宫血宁药物的疗效，继续出血的风险较高。提示宫血宁药物，可促进高ET水平影响下的子宫内膜修复，达到止血的疗效。此结果与Marsh报道相一致。
文献[6]报道血浆NO增高，可抑制内膜血管内血小板的粘附与聚集。而宫血宁的药理作用之一，可增加血小板的粘附与聚集，从而达到止血的疗效。本研究子宫异常出血者的血清NO水平，明显高于健康育龄妇女组；服用宫血宁后，NO水平呈下降趋势，且服药后出血停止组的NO水平，低于继续出血组。从而显示血清NO水平较高者，阴道异常出血的风险较高。
综上所述，宫血宁胶囊治疗皮下埋植避孕剂引起的阴道流血延长有明显疗效．阴道流血停止率明显高于对照组， 阴道流血状况有明显改善，宫血宁药物安全、高效、低副反应，受试者满意程度较高，积极开展药物治疗，有较好的可接受性。宫血宁组受试者中，血浆ET水平较高者，药物的治疗效果较好；服宫血宁药物后，血清NO水平下降趋势与有效率有一定相关关系。因本研究样本尚少，有待进一步扩大样本深入研究。
