DNA甲基化在子宫内膜癌中的研究进展

【摘要】　子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,其发生是一个多步骤的过程,伴随着许多分子生物学的改变.越来越多的实验表明,在肿瘤的发生和发展中存在DNA甲基化水平和模式的混乱,包括基因组总体甲基化水平过低和某些基因启动子区域甲基化过高.DNA甲基化异常可通过影响染色质结构以及癌基因和抑癌基因表达而参与肿瘤的形成.现已在肿瘤的细胞周期调节基因、DNA错配修复基因、肿瘤抑制基因等多种基因中发现甲基化现象.了解目前对子宫内膜癌中DNA甲基化的研究进展有助于子宫内膜癌的早期发现和早期治疗,并改善预后。

【关键词】　子宫内膜癌；DNA甲基化；肿瘤抑制基因；DNA错配修复基因；p16

　　子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一.约占女性生殖道恶性肿瘤的20％～30％.发生率呈上升趋势。子宫内膜癌的发生是一个多步骤的过程。伴随着许多分子生物学的改变。自1983年Feinberg等首次发现在癌细胞中基因组甲基化水平偏低后。越来越多的实验表明，在肿瘤的发生和发展中存在DNA甲基化(DNA methylation)水平和模式混乱，包括基因组总体甲基化水平过低和某些基因启动子区域甲基化过高。而且早在肿瘤临床确诊之前就可检测出特异基因的甲基化异常现象。提示某些基因的DNA甲基化水平有望成为肿瘤早期诊断的潜在指标。甚至可作为患病风险预测、临床病程监控和疗效评估的指标。本文就目前国际上对子宫内膜癌中DNA甲基化的研究做综述。
DNA甲基化与肿瘤的发生

　　DNA甲基化为DNA复制后发生的共修饰作用。是哺乳类动物遗传外修饰的重要调控方式，也是脊椎动物DNA唯一的自然化学修饰方式。DNA甲基化在基因突变.基因表达调控，细胞增殖、分化、发育。基因印记等方面起着重要作用，与肿瘤发生和演进有密切联系。

　　DNA甲基化指在DNA甲基转移酶(DNMT)的催化下.将甲基基团转移到DNA分子上未甲基化胞嘧啶－磷酸－鸟嘌呤(cytosine－phos-phate-guanosine，CpG)二核苷酸中的胞嘧啶的5＇-碳原子上。CpG二核苷在基因组中呈非随机分布，某些CpG含量>50％，长度>200 bp的DNA序列称之为CpG岛。CpG岛常位于基因启动子区，正常细胞的CpG岛多处于非甲基化状态.但在细胞发生癌变时某些抑癌基因启动子区的CpG岛发生甲基化。启动子区域的甲基化导致该基因的表达沉默。在哺乳动物中。与甲基化有关的DNMT有3种：DNMTl，DNMr3a和DNMT3b。在发育过程中DNMTl主要作用是维持机体现存的DNA甲基化模式。而DNMT3a和DNMT3b主要是确立新的甲基化模式。三者间的关系目前还不太清楚，但编码3种酶的mRNA和其表达蛋白在很多肿瘤细胞中都有过度表达.而且多种实验结果均提示三者可以分别通过直接或协同作用导致肿瘤细胞DNA异常甲基化。因此。DNMT在肿瘤细胞DNA甲基化的启动和维持中发挥着重要作用。
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　　鉴于DNA甲基化等表观遗传学改变的信息远较DNA序列更容易受到包括营养等外界因素的影响，故其异变很可能是肿瘤发生、发展的早期事件。由于能以半保守方式高保真地传到子代细胞基因组中，DNA甲基化模式即为持久性基因表达状态调控的最可靠的信息形式。DNA甲基化异常可通过影响染色质结构以及癌基因和抑癌基因表达而参与肿瘤的形成。全基因组的低甲基化主要是通过激活癌基因的表达和影响染色体的稳定性促进肿瘤的发生,除了基因突变、杂和性丢失外.抑癌基因启动子特定CpG岛的高甲基化也已确认为是导致肿瘤抑癌基因失活的关键机制。

子宫内膜癌分型及主要相关基因

　　根据病理、分子生物学特征及临床特征，子宫内膜癌可分为两型：I型主要在高雌激素状态下在子宫内膜增生的基础上发展导致子宫内膜癌.为雌激素相关型(EEC)。此型占多数，发病年龄相对年轻，多在绝经前，高分化，多为内膜样腺癌和黏液性腺癌。子宫肌层浸润较浅，常表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)，临床病理分期多为I和Ⅱ期。如治疗恰当预后较好。目前研究其主要相关基因改变有K—RAS，pten，β_catenin突变与微卫星不稳定性(MSI)等。Ⅱ型多表现为子宫内膜萎缩.与雌激素关系不大，为非雌激素相关型(NEEC)，占小部分，发病年龄相对较大，多发生在绝经后，低分化多见，50％复发。主要指子宫内膜乳头状浆液性腺癌(UPsC)。占子宫内膜癌的10％，具有早转移、高侵袭性等特点，5年生存率为30％。此型还包括透明细胞癌、未分化癌和鳞状细胞癌。子宫肌层浸润较深，缺少ER和PR的表达，预后差，其主要相关的基因改变有p53突变，
ER阴性与染色体不稳定等。

子宫内膜癌中DNA甲基化的研究

　　目前研究发现的与子宫内膜癌发生发展相关的过甲基化基因包括：细胞周期调节基因、DNA错配修复(mismatch repair，MMR)基因、肿瘤抑制基因、抑制肿瘤转移和浸润的基因、血管形成抑制基因等。

　　一、细胞周期抑制基因
　　p16^INK4A嗍基因是一种重要的细胞周期负调控基因。其抑制细胞增殖，被认为是重要的抑癌基因。在大多数肿瘤中p16嗍基因失活，失活机制有缺失突变和启动子甲基化等。p16^INK4A“表达产物P16蛋白是近年发现的重要的多重抑癌蛋白。参与细胞周期的调控.控制细胞的生长和分化，是细胞周期依赖性激酶CDK4和CDK6的抑制剂。P16蛋白与细胞周期蛋白D(CyclinD)竞争结合CDK4和CDK6，抑制CDK4和CDK6活性.使肿瘤细胞周期调节中抑癌基因Rb的表达产物(PRb)不能磷酸化而保持活化状态，抑制转录因子EF解离，使细胞周期进展最关键的G1／S转换停滞。对细胞周期起负调控作用。目前已在多种肿瘤中发现，5＇CpG岛异常甲基化是p16抑癌基因灭活的主要机制。甲基化的p16失去功能，结果癌细胞不断地增殖并逃避正常的衰老凋亡机制。

　　Semczuk等^[1]的研究中发现，p16INK4A基因的失活存在种族差异，在亚洲人中，p16^INK4A基因在散发的子宫内膜癌中主要以甲基化的方式失活，其发生率高达20％～37％，而且与不良预后有关。Ignatov等^[2]检测p16在子宫内膜癌中的表达发现，46例子宫内膜癌中有26例(56.6％)p16基因缺失，8例(17.4％)启动子甲基化，(P<0.001)，在15例有转移病例中发现14例(93.3％)p16变更，而无转移的31例中仅有18例(58.1％)(P=0.018)，认为p16的变更，尤其是p16基因的缺失可能与子宫内膜癌的转移相关。

二、DNA MMR基因

　　DNA MMR系统是近年来在遗传性非息肉性大肠癌(HNPCC)综合征中分离出来的一组遗传易感基因。是人体细胞的一种能修复DNA碱基错配的安全保障体系。对维持基因的稳定性有重要作用。目前人类的MMR系统中参与MMR功能的基因有6个，分别为hMSH2，hMSH6(GTBP)，hMSH3，hMLH1，hPMS1和hPMS2.这些基因负责识别和修复DNA在复制过程中出现的基因缺失、插入及点突变等错误。MMR基因的缺陷使细胞在增殖过程中错误掺入与缺失不能修复，表现广泛的MSI，整个基因组不稳定，随机突变率增高，导致一系列靶基因如涉及细胞生长、分化、凋亡及癌转移等的相关基因的改变，从而导致癌的发生或肿瘤的转移。目前研究较多的主要有hMLHl与hMSH2基因，分别定位在染色体2p和3p，二者的基因高甲基化造成的基因表达沉默可导致DNA复制过程中发生错误、微卫星片段长度改变及发生MSI。加速肿瘤的生成。MSI是指DNA中基因以外的核苷酸重复序列发生突变。导致这些核苷酸重复序列的长度改变。已有研究报道，MSI存在于多种肿瘤中.并且是遗传性非息肉性结直肠癌的一个显著特征，约20％的子宫内膜癌表现出MSI。虽然子宫内膜癌中MSI频率高于其他恶性肿瘤.但其形成机制不清。MMR基因hMLHl和hMSH2的变化对MSI有着重要的影响。{NextPage}

　　最近研究表明，hMLHl基因启动子过甲基化与MSI有关，并可能是基因失活的一种普遍机制。hMLHl甲基化，在癌前病变与癌组织中常见。有研究调查MMR与子宫内膜癌复发的关系，发现在子宫内膜癌术后复发的肿瘤组织中。hMLHl与hMSH2的表达高于首发子宫内膜癌病例的肿瘤组织。MSI在复发的肿瘤中的表达亦高于无复发的初发肿瘤和有复发的初发肿瘤。显示MSI，hMLHl与hMLH2对子宫内膜癌的复发趋势有预测的效果。Salvesen等研究138例子宫内膜癌患者，其中23％存在hMLHl甲基化，1％存在hMSH2甲基化。hMLHl甲基化与MSI存在显著相关。14例MSI阳性肿瘤中可同时发现甲基化，其中13例(93％)表现为hMLHl蛋白表达失活，且hMLHl表达失活或hMLHl甲基化与p53过表达的缺乏有显著相关。研究提示，hMLHl启动子甲基化是表现MSI的子宫内膜癌中一个普遍特征，hMLHl甲基化、MSI及hMLHl蛋白表达失活之间存在密切联系.但hMLHl甲基化并不明显影响生存率，而hMSH2甲基化在子宫内膜癌中很少存在。这项研究进一步证实，hMLHl启动子甲基化可能是子宫内膜癌发生发展的另一途径。Zighelboim等^[3]研究发现。446例子宫内模样子宫内膜癌中有147例(33％)发生MSI，FIGO分级越高MSI出现越频繁。但研究发现，MSI与总生存率及无瘤生存率无明显相关性。simpkins等研究一组散发性子宫内膜癌患者MMR基因hMLHl DNA甲基化对MSI发生的作用，MSI阳性53例中有41例(77％)发现hMLHl甲基化；MSI阴性者很少甲基化，11例中仅有1例。免疫组化证明，MSI阳性患者中hMLHl甲基化与hMLHl表达失活有关。2例MSI阳性缺少hMLHl甲基化者hMSH2缺乏表达，表明在大多数散发性子宫内膜癌hMLHl甲基化导致MSI的发生.MMR基因hMLHl启动子甲基化和基因沉默是散发性子宫内膜癌MSI的主要原因。Chen等^[4]研究发现，307例子宫内膜癌中有98例(32％)发生MLHl甲基化，提示MLHl基因沉默可能作为子宫内膜癌预防和治疗的靶点。Horowitz等研究认为，hMLHl启动子甲基化是子宫内膜癌形成早期事件，如果不是所有MSI阳性组织存在cytosines.-229和-23l甲基化，那甲基化可能与hMLHl沉默和MMR无关。

　　另有研究显示，hMSH2作为肿瘤抑制基因，常突变于遗传性非息肉性直肠癌。在子宫内膜癌细胞系AN3CA和一组结肠癌细胞系中均可发现SMT阳性。hMLH2蛋白缺失。免疫沉淀反应揭示，ERα仅与hMSH2互相作用在配体依赖模式(ligand—dependent　manner)，ERβ与hMSH2相互作用在非配体依赖模式。在短暂表达试验(transient expression assay)，
hMSH2加强配体ERα的活性功能，而对ERβ则无此效应。提示hMSH2在ERα依赖的基因表达中起着重要的作用。{NextPage}

三、抑癌基因

　　1.第10染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因(phosphatase and tensin homology deleted onchro-mosome ten。PTEN)PTEN是近年发现的具有双重特异性磷酸酶活性的抑癌基因，又称MMACI基因。其定位于染色体10q23，由9个外显子组成，编码450个氨基酸组成的蛋白质，相对分子质量为5000～50000.主要是通过脂质磷酸酶活性即PIP3脱磷酸，降低细胞内的3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)水平，阻断蛋白激酶B(PKB／Akt)途径，使细胞周期阻断在G₁期或促使细胞凋亡，对细胞的生长起负调节作用。Salvesen等^[5]研究138例子宫内膜癌患者中PTEN甲基化状态。其中26例(19％)存在 PTEN启动子甲基化.并发现甲基化与肿瘤转移和MSI存在显著相关。因此认为，子宫内膜癌中普遍存在PTEN基因甲基化.肿瘤抑制基因甲基化与子宫内膜癌晚期肿瘤转移和MSI有关。在肿瘤进展中起重要作用。但Zysman等深入研究显示，多种方法检测到的PTEN甲基化，是由假基因(pseudogene)支配的，该假基因结构中无内显子，不能正常表达PTEN的功能.不能反映真正的PTEN基因改变。

　　2.RASSFlA RASSFlA是一种已在多个肿瘤中证实发生甲基化的肿瘤抑制基因。JO等^[6]报道70例患者中有36例发现RASSFlA甲基化。且晚期淋巴转移的病例中更频发.甲基化及无甲基化的患者5年生存率分别为77.8％和97％，提示RASSFlA甲基化可作为提示肿瘤侵袭性的有力指标。Pijnenborg等^[7]报道。88例子宫内膜癌中RASSFlA甲基化为85％，绝经前的患者中发生率为70％，在正常、增生、萎缩子宫内膜中的发生率分别为21％，50％和38％，其发生与复发无相关性，与K-ras突变的发生也无明显关联。Joensuu等^[8]研究63例子宫内膜癌。发现在至少15％肿瘤中有6种肿瘤抑制基因发生甲基化，其中包括CDHl3，APC，GSTPl和TIMP3，并发现RASSFlA甲基化与子宫内膜癌密切相关。Pallares等^[9]研究80例正常子宫内膜及157例子宫内膜癌标本。发现在48％子宫内膜癌中RASSFlA表达显著减少.在MSI阳性肿瘤中RASSFlA启动子甲基化非常频繁(74％)。中国香港Liao等[10]用甲基化特异性聚合酶链反应(PCR)法研究76例子宫内膜癌中RAS相关基因RASSFlA，RASSF2A。hDAB2IP(m2a和m2b)和BLU的甲基化.发现在73.7％肿瘤中至少有一个基因发生甲基化.hDAB2IP和RASsFlA。RASSF2A甲基化有关联.I型子宫内膜癌中RASSFlA甲基化的频率高于Ⅱ型。并发现RASSFlA甲基化与癌症分期相关.hDAB2IP在m2a带发生甲基化认为与子宫肌层浸润深度相关。并在8例正常子宫内膜，16例非典型子宫内膜，40例非典型复杂增生和79例子宫内膜癌中行DNMTl免疫组化研究。显示，DNMTl的表达从正常子宫内膜到子宫内膜增生至癌逐步增加。DNMTl的表达与RASSFlA和RASSF2A甲基化相关联(P<0.05)。Arafa等[11]应用定量甲基化特异聚 合酶链反应(PCR)法检测5种最常在人类肿瘤中发生甲基化的基因：RASSFlA，RARb2，p16，MGMT和GSTPi，39例子宫内膜癌中有29例(74％)，14例不典型增生中有7例(50％)，11例癌旁正常子宫内膜组织中有4例(36％)发现RASSFlA基因甲基化，39例子宫内膜癌中有17例(44％)，14例不典型增生中有6例(43％)，11例癌旁正常子宫内膜组织中有6例(55％)发现RARb2基因甲基化，其余3种基因无明显改变，提示RASSFlA，RARb2基因启动子区甲基化是子宫内膜癌变的早期事件。{NextPage}

　　3.CDHl3 CDHl3是一独特的钙粘蛋白。近年研究表明，CDHl3是一个抑癌基因，此外，其在细胞黏附、信号转导及细胞生长调节等方面也发挥着重要作用。CDH13表达的沉默可由其基因5＇启动子区的异常甲基化或等位基因的缺失与异常甲基化的联合作用导致。Suehiro等^[12]研究106例子宫内膜癌中CDHl3，RASSFl，SFRPl，SFRP2，SFRP4，SFRP5，p16，hMLHl，MGMT，APC，ATM，WIFl甲基化状况，p53和CDC4基因突变情况。并用激光扫描细胞计数术(LSC)测定DNA倍性，发现p53基因突变CDHl3超甲基化缺失与DNA非整倍性相关，而DNA非整倍性、染色体不稳定、CDHl3超甲基化缺失与手术分期都与子宫内膜癌预后相关，手术分期联合DNA非整倍性或CDHl3超甲基化缺失可作为独立的预后因素。
4.RUNX3 RUNX3基因是近年来发现的一个新型抑癌基因，其启动子区域CpG岛的甲基化是导致基因失活的主要机制。Yoshizaki等^[13]分析肿瘤抑制基因RUNX3，发现2l例子宫内膜癌中18例(86％)其启动子超甲基化，9例正常子宫内膜中只有2例(22％)(P
四、K-ras

　　K—ras癌基因为原癌基因，在正常组织中可有一定表达.K-ras癌基因只有经过突变以后才能转变为致癌基因。在组织中出现异常表达。

　　Lagarda等^[14]利用PCR加单链构象多态性分析(single-strand confomational polymorphism analysis，SSCP)及DNA测序分析58例子宫内膜癌和22例子宫内膜增生中K_ms突变情况。仅在11例子宫内膜癌中检测到K-ras突变，K-ras突变发生率在MSI阳性者为42.8％(6／14)，显著高于阴性者11.3％(5／44)。6例MSI阳性子宫内膜癌中5例发现甲基化异常,而5例MSI阴性者中仅1例存在甲基化异常。结果表明。子宫内膜癌中K-ras突变与MSI的密切关系。

五、Wnt信号相关基因

　　Banno等^[15]检测5个标记：hMLHl，RAR-β，p16，APC,E-cadherin在正常子宫内膜，增生过长以及子宫内膜癌中的表达。发现在子宫内膜癌中存在甲基化分别为MLHl：40.4％(21／52)，APC：22％(11，50)，E-cadherin：14％(7／50)，RAR-β：2.3％(1／44)，P16：无l例：子宫内膜不典型增生中MLHl：14.3％(2/14)，APC：7.3％(1/14)；正常子宫内膜组织中未发现甲基化。提示DNA错配修复基因及Wnt信号相关基因甲基化与肿瘤的发生密切相关。Zvsman等研究114例子宫内膜样腺癌标本APC基因甲基化的情况，发现在微卫星不稳定的子宫内膜样腺癌标本中有43％APC基因出现甲基化。而其相对应的癌旁正常宫内膜未发生甲基化。在微卫星稳定的子宫内膜样腺癌标本中只有16％甲基化情况。认为APC基因的甲基化与子宫内膜样腺癌的发生具有一定的因果关系。

六、ER和PR

　　ER和PR均属于类固醇受体超家族。ER亚型有ERα和ERβ ，分别由不同的基因编码，ERα基因位于染色体6q25.1，由140 kb的碱基构成，ERβ位于染色体14q22～24，由40 kb碱基组成，编码530个氨基酸。ER基因启动子区和外显子l区富含CpG岛.主要参与多种组织细胞增殖、分化和发育。PR位于染色体11q13，1号外显子上分布有CpG岛，该基因编码两种同源性的蛋白质，PR-A和PR-B。
　　有研究发现，ER和PR基因同样存在甲基化。甲基化是ER，PR基因表达沉默的重要机制。2001年Sasaki等^[16]研究83例子宫内膜癌中PR-A和PR-B基因的甲基化状态.其中62例存在PR-B甲基化，所有样本中未发现PR-A甲基化。体外将细胞株经去甲基化试剂5-氮胞苷(5-aza-C)处理后，PR—B复活，说明甲基化导致PR-B的失活，继而PR-B蛋白表达下降或消失，可能参与子宫内膜癌的形成。ERα有3个启动子：A，B和C。相对应的有ERα-A，-B和-C3个异构体.在不同的组织和细胞中有着不同的优势表达。Sasaki等对子宫内膜癌细胞系和病理标本中ER甲基化情况进行研究。结果发现.在ERα-A，-B及-C和ERβ中，只有ERα-C因CpG岛甲基化而失活而表达沉默。其他3种基因表达正常。加入去甲基化药物5-aza—dC后。可恢复ERα-C的表达。证明ERα-C的表达沉默是由甲基化造成的。研究显示，ERα-C与雌激素结合通道在子宫内膜癌的发生和发展中起重要作用。Maeda等研究也认为，子宫内膜癌中ER基因CpG岛甲基化是ER丢失的重要机制。Shiozawa等对ER阳性和ER阴性的子宫内膜癌细胞系和标本的甲基化研究后发现。ER蛋白的表达与其基因的甲基化呈现反向相关，93％ER阳性的子宫内膜癌甲基化均为阴性.而83％甲基化阳性的肿瘤其ER表达则为阴性。再次证实甲基化与ER表达沉默的因果关系。Hori等在对ERα甲基化与子宫内膜疾病的研究中将ERα启动子区分为位于外显子1＇的远端区域启动子(DPR)和外显子1近端区域启动子(PPR)，研究结果显示，在子宫内膜正常月经周期的增殖期，DPR引导的ERα的表达占主导地位，由于此时PPR常处于高度甲基化状态.而在不典型增生和子宫内膜癌中，由于DPR的高度甲基化。ERα的表达常由PPR引导，而且随着肿瘤的发展，由DPR引导的ERα基因转录会逐渐减少。肿瘤细胞显示基因总体水平的低甲基化和局部的高甲基化。这种情况在子宫内膜癌中也是如此，Ghabreau等[17]采用免疫组化法对5-MeCyd及PR在正常子宫内膜、增生过长以及子宫内膜癌中的表达做研究。结果显示,DNA甲基化和PR的表达在子宫内膜正常周期中会有波动。在增生期，DNA甲基化和PR的表达最高，在分泌期末。降到最低，在增生过长子宫内膜中有所增高，在G1分化子宫内膜癌中其表达达到最高，在G2和G3分化子宫内膜癌中明显降低。{NextPage}

七、其他研究

　　Powell等^[18]对148例早期子宫内膜癌患者进行核糖体DNA(ribosomal DNA，rDNA)甲基化的检测，其中125例为高水平rDNA甲基化，23例为低水平rDNA甲基化。前者5例(4％)复发，3例(2.4％)死亡，后者8例(35％)复发，6例(26％)死亡，可见大多数样本存在高水平rDNA甲基化(74％)，低水平rDNA甲基化患者生存率显著下降。同时发现，美洲、非洲患者患rDNA低水平表现肿瘤的可能性显著高于高加索人。研究认为，肿瘤rDNA甲基化对预测子宫内膜癌患者预后和生存率有重要的意义。rDNA甲基化可能是关键生长调控基因(key growth regulatorygene)异常甲基化的表现，将会影响细胞生长及肿瘤侵蚀。肿瘤rDNA水平是子宫内膜癌患者生存率的唯一重要的预测因子.并可作为子宫内膜癌患者预测复发的一个重要标志。另外，rDNA水平的种族差异可解释不同种族在临床表现方面的不同。Xie等^[19]运用实时定量RT-PCR(RTQ-PCR)技术检测良性子宫内膜(19例)，子宫内膜样腺癌(87例)及非子宫内膜肿瘤(21例)中钙结合蛋白S100A4 mRNA的表达，发现在良性子宫内膜及G1子宫内膜癌中S100A4基因发生甲基化并伴有低S100A4蛋白的表达。G3子宫内膜肿瘤中没有明显甲基化的基因，但有S100A4mRNA和蛋白高表达。这些结果表明，甲基化可能是调节S100A4基因表达的一个重要机制。

　　由于肿瘤组织会释放DNA进入血液循环，成为血浆或血清游离DNA。因此某些肿瘤DNA甲基化分子标记物除在肿瘤组织中存在外，在外循环体液中也能检测到。Fiegl等[20]首先做出尝试，利用棉球收集阴道分泌物，分离DNA，检测5种基因(CDHl3，HSPA2。LHl,RASSFlA和SOCS2)异常甲基化的情况，结果发现。所有子宫内膜癌患者被检测的基因至少3种或以上出现甲基化。而正常对照91％无异常甲基化。或者异常甲基化基因不足3种，而且由于其取材方便，患者容易接受等特点，为子宫内膜癌的早期诊断提供新的思路。

展 望

　　越来越多的研究显示，子宫内膜癌的发生、发展与DNA甲基化的异常有关，而且早在肿瘤临床确诊前就可检测出特异基因甲基化异常现象。因此特异基因甲基化可作为癌症早期诊断的分子标志物、治疗的靶点和判断预后手段，这对临床肿瘤的诊治具有重要的意义。与基因突变不同，肿瘤发生中DNA甲基化等表观遗传学事件的发生是可逆转的。因此,在肿瘤和癌前病变中通过去甲基化处理可以恢复某些关键性抑癌基因的功能而起到预防和治疗肿瘤的作用。由甲基化引起基因沉默而出现的肿瘤。可通过DNA甲基转移酶非竞争性或竞争性抑制剂抑制甲基化的发生，活化沉默的抑癌基因，从而达到治疗肿瘤的目的。DNA甲基化研究将广泛应用于子宫内膜癌的分类、早期发现、治疗以及预测肿瘤转移复发等。全面了解子宫内膜癌及其癌前病变的甲基化状态，分析DNA甲基化的建立和维持机制有赖于更进一步的研究。{NextPage}

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