卵巢颗粒细胞瘤(GCTO)是一种少见的肿瘤，总体预后相对较好，但易复发。组织病理学上GCTO分为两型：成人型(AGCTO)和幼年型(JGCTO)。颗粒细胞的异常增生可能导致了GCTO的形成，但是其具体机制尚不明确。本文就GCTO的分子遗传学机制、诊断及治疗的进展作一综述。

      1 病因学分子机镧研究进展
      1.1 DNA甲基化。 DNA甲基化在人类肿瘤发生中起重要作用，常抑制基因的表达，不同肿瘤甲基化的基因不同。DNA甲基化是由DNA甲基转移酶催化s-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，将胞嘧啶转变为5-甲基胞嘧啶的一种反应。GCTO常见的甲基化基因有O6甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶基因、钙黏素基因、维甲酸受体-beta基因、酪氨酸激酶基因等。在GCTO中还发现其他基因CpG岛甲基化情况，但其特异性较差，很难用于诊断GCTO。研究发现，疾病晚期甲基化现象更为明显。表明甲基化可能在GCTO发病机制中起重要作用。

      1.2 杂合子丢失。肿瘤抑制基因STKII/LKBl与PJS的发病密切相关，该病常伴发GCTO。Kato等研究发现，GCTO肿瘤常伴有19p13.3杂合子丢失，而未发现STKl1点突变或启动予甲基化。表明19p13.3杂合子丢失可能与GCTO的发病机制有关。Dhillon等研究也发现25例GCTO患者中9
例杂合子丢失。因此，杂合子丢失在GCTO发病中的作用不容忽视。

      1.3 微卫星不稳定。微卫星不稳定(MSI)是指由于复制错误引起的微卫星DNA长度改变，其是启动子甲基化的效应之一。目前认为，MSI产生的原因是hMLHI基因的改变。Dhillon等研究发现，MSI是GCTO发病的主要因素，25例患者中19例发现MSI，表明MSI可能是导致GCTO肿瘤发生
的关键步骤。

     1.4候选基因表达
     1.4.1 β连锁蛋白(β-catenin)。β-catenin是一种多功能的蛋白质，在细胞连接处与钙黏素相互作用，参与形成黏合带；而游离的β-catenin可进入细胞核，与转录因子形成二聚体，调节基因表达。GCTO中β—catenin在细胞核内大量表达，表明Wnt／β-catenin途径异常激活。转基因鼠Catnb[flox(ex3)／+]；Amhr2(cre／4-)的研究发现，异常高表达β-catenin的卵巢颗粒细胞发生恶性转变。通过组织芯片分析Catnb[flox(ex3)／4-]；Amhr2(cre／+)鼠癌变前卵巢与正常卵
巢的基因表达差异，发现Wnt／β-catenin的拈抗基因(Will、Nkdl、Dkk4、Axin2)在卵巢癌前病变部位异常高表达，表明异常的Wnt／beta-catenin信号途径改变了颗粒细胞的命运，细胞发生恶性转化，形成GCTO2另外，Wnt家族成员通过与受体卷曲蛋白结合释放β-catenin，Wm信号在卵巢发育过程中起重要作用，其异常表达或激活能引起肿瘤。

      1.4.2细胞凋亡调控异常。研究发现，促性腺激素治疗并不会增加GCTO的发病率，但转基因鼠实验发现，黄体生成素过高表达可形成GCTO。研究GCTO的基因表达谱发现，卵泡刺激素(FSH)信号途径异常激活，但是GCTO同时还分泌具有抑制FSH作用的抑制素，因此，FSH信号途径在GCTO发病机制中可能并非主导作用；研究同时发现，CyclinD2在FSH信号途径介导的颗粒细胞增殖过程中具有重要作用，在GCTO中表达显著升高。另有研究发现，58％成人型GCTO患者缺失细胞周期依赖性激酶抑制基因4A(INK4A)、INK4B，表明INK4表达的降低和Cyclin D2表达的上调在GCTO的发病机制中可能起重要作用。

      1.4.3翼状螺旋／叉头转录因子(FOXL2) FOXL2是第1个被认定在维持卵巢功能方面发挥重要作用的常染色体基因，在眼睑和卵巢颗粒细胞中表达，参与脊椎动物雌性性腺早期发育与分化，对卵泡的生长发育、颗粒细胞的分化起重要调节作用，其基因突变可致卵巢早衰、女性不孕。研究发
现，26例JGCTO患者中FOXL2表达缺失10例，显著降低4例，该14例患者更容易发生血性腹水、肿瘤进展更快，而表达FOXL2的患者治疗后好转。表明FOXL2的表达水平可以作为预测JGclD的预后、肿瘤进展的指标。

      1.4.4 蛋白酪氨酸激酶。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、新生血管的生成、化疗的耐药性密切相关。McCluggage等研究发现。GCTO患者中c-kjt在少部分标本中表达，而血小板衍生生长因子受体ot(PDGFot)、PDGFRl3在所有标本均表达，并检测正常卵巢未发现c-kit、PDGFRot、PDGFR的表达，认为酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可用来治疗PDGFR表达阳性的患者"]。由于酪氨酸激酶在GCTO的发病机制中的作用并不清楚，因此，尚需要进一步探讨该家族成员及其下游基因在GCTO中的表达变化。

I.4.5 蛋白激酶B(PKB或从Akt) Akt参与多种肿瘤细胞
的生长、增殖、侵袭和转移。Sekmidt等研究了GCTO的糖代
谢和血管生成时发现，94％的GCTO肿瘤表达VEGF，81％的
GCTO肿瘤表达类酮糖转移酶1， 53％的GCTO肿瘤表达磷
酸化的Akt及M2型丙酮酸激酶；在正常卵巢中检测不到上
述基因的表达。表明GCTO的发病机制可能与肿瘤的血管
重建、糖代谢有关。
      1.4.6 Her家族  Leibl等研究了Her-l、Her-2、Her-3和her-4在38例AGCTO组织中的表达情况，发现77．5％的患者中至少表达Her-1、Her-3、Her-4中的一种，65.O％患者Her-1呈阳性反应，20．O％患者He卜l呈特异性反应，45．O％患者Her-3阳性，57.5％患者Her-4阳性。2例JGCTO患者中l例对Her家族均呈阴性反应，另l例Her-l、Her-4、Her-3均为阳性。表明GCTO的发病机制可能与Her家族成员表达的异常增强有关，靶向Her家族的药物将有助于GCTO的治疗。

      2 诊断学相关分子
      2.1 抑制素抑制素主要由雌性动物卵巢颗粒细胞和雄性动物睾丸的Sertoli细胞分泌。抑制素具有内分泌和旁分泌的作用，既可以调节体液卵泡刺激素水平，又可通过局部作用对卵巢内卵泡发育发挥调节作用。抑制素是一种异二聚体的糖蛋白，分为抑制素A和抑制素B。抑制索A是由排卵前卵泡及黄体产生，胎盘滋养层细胞也可产生；抑制素B是由小的、生长中的初级卵泡和次级卵泡产生。GCTO以及绝经后卵巢黏液性囊腺癌(包括交界性黏液性囊腺瘤)患者血中抑制素浓度升高，手术切除肿瘤后其浓度下降，而肿瘤复发时血中浓度再次升高，且先于临床出现。因此可以将抑制裹作为GCTO和绝经后卵巢黏液性囊腺癌的标记物，用于肿瘤的诊断及治疗效果的评价等。抑制素A诊断GCTO的特异性为67％，而抑制素B诊断GCTO的特异性为89％。术后复发患者血清中抑制素B升高的时间平均为11个月，因此，抑制素B的水平显著升高可以作为GCTO随访的预后指标。

      2.2 雌激素受体。月经增殖期颗粒细胞表面表达两种雌激素受体：ESRI和ESR2，EsR2大量表达在GCTO中，由于70％GCTO通过自分泌的方式合成雌激素，因此，ESR2可作为诊断GCTO的重要参考依据。
      2.3 CD56 CD56为具有内分泌功能的神经肿瘤的表面标志，也是GCTO的表面标志物。研究发现，GCTO组织CD弱表达全部阳性，而在正常卵巢组织中CD孙表达为阴性。因此，CD筠是GCTO的特征性标记物，其在GCTO中弥散性分布，50％以上肿瘤细胞可被阳性标记。

      3治疗与预后 。
      3.1 手术治疗。GCTO是一种低度恶性，生长缓慢，晚期易复发的肿瘤。目前为止，手术仍是GCTO患者的首选方案．手术不仅可以切除肿瘤，还可以明确GCTO的分期，便于术后进行相关辅助治疗的选择。关于手术范围的选择，IA期以上患者通常行全子宫加双侧附件切除术或瘤细胞减灭术，但对年轻的育龄患者，建议行患侧附件切除术以保留生育功能。Finn等研究发现，保留生育功能手术患者10 a生存率为40％，而行全子宫加双侧附件切除术或瘤细胞减灭术后患者10 a生存率超过90％，提示手术范围与提高生存率及延长无瘤生存期具有相关性。

      3.2辅助治疗。初发患者I期无高危因素(术前肿瘤破裂、高核分裂相或分化差)，无需进行辅助治疗，手术结合随访即可；但是，目前对伴高危因素的IA期、晚期和复发的患者倾向于使用辅助性化疗或放疗，但由于GCTO的病例较少，目前还没有随机对照实验评估化疗和放疗的价值，所以辅助放化疗价值尚未得到证实。对于复发的GCTO患者，放疗作为辅助治疗争议较大。此外，由于促性腺激素的过度刺激在GCTO发病中起重要作用，促性腺激素释放激素激动剂有望成为GCTO患者另一种新的治疗选择。目前研究发现，GC-TO的发病机制可能与Her家族成员表达的异常增强有关，这种免疫学特性为研制针对Her家族基因的药物辅助治疗晚期或复发GCTO提供了依据。

       3.3预后。临床分期术前肿瘤破裂、组织学特征(核分裂相)和细胞遗传学方面的异常是影响预后的重要因素。此外，GCTO易远处复发，所以临床上需要延长随访时间，严密监测。目前研究发现，抑制素和FOXl2的表达水平可以作为预测GCTO的预后、肿瘤进展的指标。
      4小结与展望。GCTO在临床上并不常见，因此，探讨该病发病机制的研究较少。目前推测，GCTO的发病机制可能与一系列获得性体突变有关，而颗粒细胞生长、分化、凋亡相关的信号转导
途径的改变可能也参与了GCTO的发生，但尚缺乏直接的相关证据。GCTO的治疗主要方法是手术切除，尚缺乏其他的有效治疗方案。广大学者正在探讨GCTO相关的主要信号途径，以期寻找出新的治疗药物。