一、背景
　　关于对正常月经周期子宫内膜组织病理学描述的历史可以追溯到 19 世纪的德国。早在 1908年，Hitschmann及 Adler在其专著中就对有关子宫内膜的许多非常早期的观察进行了描述。他们对 58例妇女的子宫内膜在其月经周期的不同时间取材，观察其组织形态学的变化。由于子宫内膜的活检材料取自月经周期的不同阶段，所以作者能够根据其周期的进展描述子宫内膜组织形态的序贯性变化。他们把这些序贯性变化分为月经后期、中期、月经前期及月经期。尽管这些描述有些夸张，但仍然同黄体变化相对应，以致一直未被否定取代。大约 15年前，Bardawil已对该领域的发展历史进行了回顾和总结。然而首先利用子宫内膜活检技术对子宫内膜的组织形态学变化进行分期，并确定其时相的则是 Rock及 Bartlett。他们进行了一系列有价值的观察后提出的看法，迄今仍然适用临床。譬如取材的部位，他们认为子宫上段的前后壁是最佳的活检部位。因这些部位的子宫内膜能及时反映出激素的变化。所以在对活检的子宫内膜形态学做出解释前，首先必须确定取材部位是否合适。他们还指出对于增殖期子宫内膜难以确定其属于哪一个周期日；可是对分泌期的子宫内膜，则可根据其形态学变化确定其为周期中的某一天。然后他们又对这些方法的局限性进行了讨论。
二、子宫内膜活检原则
　　子宫内膜活检组织病理学评价与活检技术的优劣密切相关。对于这一点，无论怎么强调都不过分。取材的部位也几乎与活检技术具有同样的重要性。因为宫腔中段以上的前后壁内膜最能反映其生殖激素变化，因而必须在该部位取材以提供准确的有价值的信息。子宫下段、两侧壁、宫角及宫底部中央内膜表层则发育较差。取材多少要适中并根据需求而定，功能性诊断的取材在合适部位取一条就够了。
　　子宫内膜活检的操作技术也很重要。取材者应有充分把握以获得一条完整的内膜，倘若活检的内膜为很小的碎片，则难以对组织形态学全貌进行描述和解释。组织病理学家常发现某些医师送来的活检组织往往质量较高，而其他医师则不然，从而也可反映各位医师内膜活检取材技术的好坏。 {NextPage}
三、组织切片制备
　　活检材料应尽快进行固定并尽量避免损伤。子宫内膜组织非常柔软，几乎任何外力均能使之损伤，无论是用手抓捏，还是器械戳刺、拨弄及挤压都会影响组织病理学的诊断从而使结果解释趋于复杂化。
　　所采用的固定剂也非常重要。细胞形态学的详尽观察对于解释分泌早期腺上皮的变化以及分泌晚期间质变化甚为重要。而一般的固定剂如甲醛溶液（福尔马林）则使蜕膜细胞胞浆皱缩、腺体分泌物堆积，从而影响对分泌早期和晚期形态学的观察。Bouin固定液对于子宫内膜来说是种非常好的固定液，但由于甲醛溶液（福尔马林）价格便宜，所以即使在欧美国家仍为大多数实验室所应用。按常规内膜组织固定后应包埋于石蜡块中，然后切片，进行HE 染色。切片应尽可能薄，以便能观察到单个细胞形态，并在此基础上做出诊断。对于送检的组织应尽量多做一些标本，以免遗漏对一些重要的细胞形态学观察。


第二节子宫内膜形态学观察


　　子宫内膜的周期变化主要受卵巢雌、孕激素的影响，自月经的第 1天到下次月经来潮之前称为一个周期，通常为 28d，由于黄体的寿命较稳定，约 14d。因此对有排卵的育龄妇女来说，若其周期超过 28d，往往是由于增生期延长所致。
一、月经期内膜
　　月经第 1天，表面内膜出血，呈蜕膜样变化的间质细胞收缩，细胞间隙增宽，细胞分散，有中性粒细胞浸润；腺体衰竭皱缩，有些断裂成条索状，螺旋小动脉扩张。月经第 2天能见到破碎的腺上皮及间质细胞，有新鲜出血及成堆的中性粒细胞浸润。
二、再生修复期内膜
　　从内膜剥脱刚停止到开始增生前有一个持续 1～ 2d的再生期，在此期间，剥脱的子宫内膜开始生长，其再生一方面从基底部或盲部功能层的腺体残端开始，另一方面，残留的输卵管隐、窝和间质部的上皮向周围生长，覆盖附近的缺损。间质细胞不参与此过程，再生细胞是通过核内有丝分裂过程增生的。通常到周期的第 5 天完成上皮化，不依赖激素刺激。然而，雌激素可刺激内膜加速再生。
　　以下一些基本问题往往被忽略：活检的内膜组织是否足够大，是否完整无损，从而能够被准确诊断？取材部位是否正确？是否同时包括致密层与海绵层？活检组织是否排除了明显的异常情况，如对于体内激素水平无反应的局灶性炎症病区？如果对于这些问题没有肯定的答复，则很难对活检组织做出满意的诊断，即使要进行诊断也会误诊而导致错误的解释。当活检内膜的形态学变化难以解释时，病理学家应与临床医师进行讨论。然而这时临床医师往往要求病理学家提供一个最好的评估就行了，其实这是错误的。因为这样可能会导致某些病理学家（如果他比较马虎或过于热心想为临床医师提供帮助）根据不合适的资料做出错误的诊断。 {NextPage}
三、增生期子宫内膜
　　增生期内膜的形态学特征为上皮细胞及间质细胞的胞核显示活跃的有丝分裂。大部分有丝分裂发生在子宫内膜腺体与间质上段的基底层上方，结果导致直管状腺体埋植于疏松的间质中。腺上皮由排列成假复层上皮的柱状细胞组成。间质则由成纤维与单核细胞构成。此时这种内膜组织由于核 /胞浆比率很高，故有丝分裂活跃，并且几乎无功能，以致几乎难以鉴别。
　　由于受单纯雌激素影响，在光镜下此增生期内膜的上皮细胞内偶尔确实可见核下小空泡。可是这些空泡均甚小，且棱角分明。至增生中期，间质水肿程度增加，但这一点是否为内膜活检材料在光镜下的一个可靠的组织学特征，则尚未证实。增生晚期，由于间质水肿消退，子宫内膜暂皱缩，以致持续生长的腺体变得更加弯曲。
四、分泌期子宫内膜
　　随着排卵发生卵巢分泌的孕激素水平明显上升。在子宫内膜反应最明显的部位，上皮细胞内开始积聚核下糖原。对孕激素反应最显著的部位是内膜前后壁中段管状腺的中间部分。腺体的基底部对孕激素水平的变化无反应，而腺体浅表部位的反应往往呈滞后状态。
　　大约在排卵后的第 2天（相当于 28d周期的第 16天）腺体中段的腺上皮广泛分布有核下空泡。至第 17天，核下空泡层上移，从而使胞核上升到细胞中间。第 18天时，这些空泡越过胞核。而在第 19天，这些空泡上升至靠近腺腔的细胞顶端，以致在第 19～ 21天这段时间内，它们通过顶浆分泌方式分泌到腺腔内。故在腺腔表面的细胞上可见完整的分泌性小空泡。第 21天时，这些分泌物在腺腔内开始浓缩形成致密核。
　　在进行组织病理诊断时，技术因素的重要性怎么强调也不过分。因为子宫内膜腺体的不同部位，对孕激素的反应不同。腺体细胞的形态学变化主要发生于内膜中层或海绵层。靠近腺腔的浅表部位，即使在分泌晚期，仍有核下空泡。为了能准确地对活检内膜进行时相划分（“date”，亦可称对内膜“分日”），活检的内膜组织必须足够大，且无损伤，以保证对离腺腔表面有一定距离的腺体部位进行组织学描述及评价。
在分泌中、晚期，反应敏感的子宫内膜腺体中段也明显弯曲，以致使子宫内膜中间层转变成海绵层。致密层（亦称第三层或浅表层）的出现是月经周期中最后一周的特征。
　　若月经周期为 28d，则受精卵着床通常发生在周期第 20天或第 21天。内膜形态学发生同步变化。此时，在子宫内膜的功能部位，细胞间液相应急剧增加，故导致间质高度水肿。内膜组织形态学的这一特点导致对内膜时相划分（“分日”）的依据由腺上皮转移至间质。随后用以“分日”的变化主要发生在间质，并使子宫内膜形成三层中最浅表的一层即致密层。 {NextPage}
　　在第 23天左右，螺旋支脉在腺体之间逐渐向上生长，而渐趋明显，且在其周围包有间质细胞形成“套袖”。这些动脉在增生期是直的，而到了分泌期由于孕酮的作用，变长并呈螺旋状弯曲，故称螺旋动脉。此时其体积增加 3 倍，长度增加 5 倍，以致子宫内膜体积在分泌期也增加了一倍。组成上述螺旋动脉周围的“套袖”的间质细胞，由于其胞质丰富，体积较大呈圆形而成为蜕膜样细胞。
　　所谓“假蜕膜化”这一术语易引起误解，其实这是指孕酮水平明显升高所致的间质细胞的变化，但不如妊娠时明显。这种间质细胞蜕膜化是在孕激素作用下，以核周胞质积聚为特征的一种细胞分化。纺锤形间质细胞转化成多面体细胞，其胞质的增多以及细胞间隙的相对缩小乃至消失使间质有一种致密外观。这种现象往往易与单纯雌激素所致间质细胞蜕膜样变化相混淆，从而导致错误的组织学诊断。雌激素所引起的间质致密由于细胞构成特点和胞质增加也可出现明显的蜕膜化。但在这种情况下，间质细胞仍呈纺锤状，并未转化成多面体形细胞。在决定是否为月经周期的第 23 天时，很重要的一点在于“套袖”结构（即螺旋动脉周围的间质细胞）。偶尔间质水肿所引起的血管周围包绕结构性细胞也会产生“套袖”样图像。而此时间质细胞仍然呈纺锤状。第 24天时，蜕膜样细胞变得更加明显。第 25天，这类细胞出现于表层上皮的下面。至第 26天，螺旋动脉仍存在于蜕膜样间质细胞组成的套袖状结构中，同时横向扩展，形成致密层。至第 27 天，蜕膜化过程更加广泛，从而使致密层也更为明显。对此，未蜕膜化的单核颗粒细胞也变得十分明显。这种小圆形颗粒细胞核呈卵圆形，核边缘呈锯齿状，在光镜下可见嗜酸性胞质颗粒。有时仅根据这种特征性的锯齿状分叶核及空泡状细胞质就可识别它们。尽管这些颗粒细胞在整个周期均存在，但在其周围细胞蜕膜化时，则变得更明显。分泌晚期，位于致密层腺颈部的腺上皮细胞内仍有空泡而类似分泌早期的腺上皮。由此可见，对于月经周期中最后一周的子宫内膜形态学评估而言，其最浅表层细胞是十分重要、不可或缺的，取材时切不可遗漏。因为在光镜下若活检材料仅可见螺旋血管则未能证明该内膜已广泛蜕膜化；而且在宫腔内无反应的内膜部分，致密层此时也并未充分发育。如上所述，鉴于致密层腺颈部腺上皮细胞仍类似于具有胞内空泡的分泌早期上皮细胞，故为了不被这种现象误导，内　膜活检材料应有浅表的腺上皮。
　　子宫内膜崩解的最早信号也出现于内膜表面。这些信号表现为间质细胞呈局灶性聚集，并成为更明显的嗜碱细胞，同时可能伴有轻微出血或邻近毛细血管中纤维蛋白微栓子形成。这些间质细胞的聚集灶倾向于在内膜上皮下出现，从而使上皮趋于裂解破碎。间质和上皮变化过程逐步扩大，涉及大部分致密和内膜中有反应部分的螺旋动脉。接着上皮修复立即开始，同时伴随上皮剥脱，正在修复的上皮细胞具有丰富的嗜酸性胞质以致会被误认为是鳞状上皮。
五、妊娠期子宫内膜
　　在妊娠周期，上述这一过程多少有些变化。在非妊娠情况下，周期性的内膜变化显示内膜顶浆分泌高峰在周期的第 20～ 21天。内膜间质水肿高峰在第 21～ 22 天，而蜕膜样变化高峰则紧接在月经前期。一旦妊娠发生，则上述水肿持续存在，而在第 24 天腺体又开始分泌顶浆，以便为着床做准备性分泌。这种功能的恢复导致腺体进一步扩张，并在原先致密的嗜酸分泌物核心周围包绕淡染疏松的新分泌物。此时，这种上皮细胞内出现空泡，而因其增大透明而称之为分泌过多。故此时妊娠内膜表现为显著的蜕膜化，持续不消的水肿以及腺体高度分泌。Hertig综合这些形态学特征，称之为妊娠性内膜增生。随后则出现更为完全的蜕膜化。


第三节内膜形态学诊断的准确性


　　对于月经周期子宫内膜时相的组织学分日，从一开始提出就有争议。Rock和 Bartlett断定仅有 16％ 相符，若误差在 ±2d 内，则有 70％ 的相符率。Noyes通过在子宫内膜反应最好的部位取材，其内膜组织学时相划分与真正月经周期日相比仅有 20％ 的符合率，若误差在±1d内，仅有 60％ 相符率。以后人们通过基础体温法，LH 高峰测定法及血甾体激素监测法等来评价内膜组织学分日的准确性。结果在 ±1d的误差内约有 60％ 的符合率，± 2d内，则有 75％ 的相符率。由于性激素引起的子宫内膜的组织学变化不是始终如一的，部分细胞反应总是比其他部分好一些，哪怕是邻近的部分。这些差别与许多可变因素有关，如局部血供，到达靶细胞的激素水平及细胞的营养和代谢等。因此，不应该期待相同部分的子宫内膜都呈现相同的图像。在确定子宫内膜的周期日时，应该以反应最好的部位及大多数细胞表现为依据。