【摘要】　子宫内膜异位症(简称内异症)是一种常见于育龄妇女的雌激素依赖性疾病,其生物学行为源于雌激素暴露。促进内异症易感和发展的因素很多,本文就雌激素代谢与内异症发生、发展的关系进行综述。
　　【关键词】　子宫内膜异位症;雌激素;代谢

　　子宫内膜异位症(简称内异症)是指子宫内膜的腺体和间质生长在子宫腔以外的病症。尽管确切的患病率尚不清楚,估计约有5％~10％的育龄期妇女患有子宫内膜异位症。Kitawaki等[1]研究证实了子宫内膜异位症的发生发展与雌激素密切相关,是一种雌激素依赖性疾病。内异症的生物学行为源于雌激素暴露,但也存在许多因素促进内异症的易感和发展,包括激素、免疫、遗传和环境因素。本文就雌激素代谢与内异症发生、发展的关系进行综述。


1　雌激素代谢与子宫内膜异位症


　　雌激素相关的子宫疾病包括子宫内膜癌、子宫内膜异位症、子宫腺肌病和子宫平滑肌瘤,其雌激素来源于卵巢产生的雌二醇和局部组织合成的雌激素,尤以后者为主。Takahashi等[2]测量子宫内膜异位症、子宫腺肌病正常人的月经期时外周血和经血中的雌二醇水平,发现外周血中雌二醇水平在3者间没有统计学上的差异,但是经血中的雌二醇水平在子宫腺肌病患者最高,其次为子宫内膜异位症患者,而正常妇女最低,说明了这些疾病是由子宫局部雌激素的产生而引起。
　　芳香化酶是将类固醇前体转化为雌酮和雌二醇的关键酶,而子宫内膜的17β羟化类固醇脱氢酶(17β-HSD)则将生物活性的雌二醇代谢成无活性的雌酮,由于内异症是雌二醇依赖性疾病,因此,组织内芳香化酶表达紊乱和II型17β-HSD缺乏,在其病理生理中至关重要。
　　Noble等[3]通过逆转录-聚合酶链反应在异位内膜组织中检测出了这种芳香化酶的mRNA和其细胞色素P450的蛋白产物(P450arom),后者是异位子宫内膜组织中芳香化酶的主要成分。Kitawaki等[4]用免疫组化方法显示这种P450产物只存在于子宫腺上皮细胞的胞浆中而不在间质中,而在正常的子宫内膜组织中却没有发现这种芳香化酶的活性存在。另有研究发现[5,6]:将内异症来源的间质细胞与cAMP共同培养时,芳香化酶活性极度增加,进一步研究提示前列腺素E2(PGE2)的启动子Ⅱ是内异症间质细胞芳香化酶活性最重要的诱导剂。雌激素通过刺激子宫内皮细胞的环氧合酶2(COX-2),增加PGE2合成,从而在雌激素和PGs间建立了一个局部持续不断的正反馈回路。在此过程中,基质金属蛋白酶及其抑制剂、一些细胞因子(IL-6,RANTES)和生长因子(EGF)也参与其中。
　　雌二醇和雌酮相互转换是由两种17β-HSD的作用实现的,其中Ⅰ型17β-HSD将雌酮转换为活性最强的雌二醇,而Ⅱ型17β-HSD则阻止雌二醇转化为雌酮。在正常子宫中,由Ⅱ型17β-HSD的氧化反应阻止雌二醇转化为雌酮占主导地位,而内异症异位内膜的Ⅱ型17β-HSD的活性为正常内膜的4~6倍,导致局部雌激素活性水平升高[7,8]。孕激素被认为能够通过减弱Ⅱ型17β-HSD活性来降低内膜局部的雌激素活性,但这一作用仅局限于内异症内膜组织。


2　类固醇受体与子宫内膜异位症


　　作为雌激素相关疾病,研究雌激素受体(ER)以及孕激素受体(PR)与子宫内膜异位症发生的关系可以进一步明确雌激素在内异症的作用。
　　Hudelist等[9]通过免疫组化分析表明异位子宫内膜组织中β-ER表达增加而α-ER表达减少。基因研究表明,与在位内膜相比,异位内膜病变中α-ER的mRNA变异剪接后的外显子5表达减少,研究者在测量正常内膜和巧克力囊肿的α-ER和β-ER的mRNA比值分别为15.5和5.2,在巧克力囊肿中α-ER:β-ER的mRNA的比值低于正常内膜组织,这些结果一致地说明在子宫内膜异位症中α-ER表达减少而β-ER表达相对增多。
　　孕激素受体基因作为内异症的候补基因,对其发病也存在一定的影响[10,11],认为在内膜组织的腺上皮细胞和间质细胞中B型孕激素受体与A型孕激素受体的比例在内异症患者中均相对低于正常妇女。


3　雌激素相关基因的多形性与子宫内膜异位症


　　近年来的研究表明了内异症的发生与一些基因的多形性有关,尤其是涉及雌激素代谢和雌激素受体相关的基因。
　　在编码芳香化酶P450产物的CYP19基因的3碱基对插入/缺失(I/D)引起的多形性产生了I/I、I/D和D/D3种基因型,其中D/D型在异位内膜中经常出现,表明3碱基对插入/缺失的CYP19基因的多形性与子宫内膜异位症的易感性相关[12]。另外,CYP19基因的错乱转录可能部分地参与内异症的发生发展。利用等位基因特异的寡核苷酸杂交技术,比较内异症患者和正常妇女之间雌二醇合成酶的基因多形性的差异时,Tsuchiya等[13]认为日本人的内异症与I型17β-HSD的Ser312Gly基因多形性有关系,而与细胞色素P450的CYP19基因多形性没有明显的关系。Huber等[14]观察10种涉及雌激素代谢的单苷酸多形性(SNPs),发现其中HSD17vlVA->C与内异症明显相关,说明该病与HSD17基因变异有关。Hsieh等[15]利用聚合酶联反应和电泳技术发现,CYP17基因的A1纯合子等位基因与内异症的危险性相关。以上研究说明参与局部雌激素合成的有关酶的基因多形性与内异症的发生有关[16]。
　　ERα由PvuII限制性片段长度多形性产生了PP、Pp和pp 3种基因型,具有PP基因型者的骨矿物密度高于其他两种者,PP基因型的男性青少年的身高也高于其他类型,表明PP基因型的局部雌激素作用强于另外两种基因型。在雌激素相关疾病中也存在ERα的多形性,与正常组比较,PP基因型在内异症和子宫腺肌病患者中出现较少,表明ERα基因的PvuII限制性片段长度多形性与发生子宫内膜异位症、子宫腺肌病的危险相关[17]。
　　Kim等[18]通过探测ERα中PvuII、XbaI和thymine-adenine (TA)基因的重复多形性,认为轻到中度的内异症与ERα的基因多形性存在着相关性。而Wang等[19]在日本人群中通过聚合酶联反应及限制性片段长度多形性研究,发现ERα的PvuII和XbaI基因多形性与重度内异症没有明显的相关性,而与ERβ的AluI基因多形性存在着一定的关系。另有研究发现ERα的14个TA重复序列与内异症发生有关[15]。
　　在孕激素受体的基因多形性方面的研究中,Lat-tuada等[20]显示PR内含子G中的PROGINS片段的多形性与内异症的发病风险有关,认为携带了T2等位基因的患者存在着普通妇女2倍的发病风险。
　　基因多形性如何影响其表达的蛋白质的功能还不清楚,需要进一步的研究。但是可以肯定的是基因研究能够帮助更准确地了解内异症的病因和病理发生机理,并可能为疾病的治疗提供方向。
　　尽管大量研究和临床实践已证明内异症是雌激素相关性疾病,但是,确切的调节机制却尚不清楚,目前认为雌激素代谢有关的酶及其基因多形性、雌孕激素受体及其基因多形性参与了疾病的发生发展,在有关治疗学的研究观察中也得到了证明。