【摘要】　子宫内膜增生过长又称子宫内膜增生症,是临床常见病变,其中一部分病变属子宫内膜癌的癌前病变,正确、及时地治疗对防止病变进展意义重大。近年来随着研究的深入,对该组病变又有了一些新的认识。本文阐述子宫内膜增生过长的基本概念、相关因素、临床表现及其治疗等方面的研究进展。
　　【关键词】　子宫内膜增生过长;孕激素;达那唑;促性腺激素释放激素激动剂



1　子宫内膜增生过长基本概念


　　子宫内膜增生过长是一个组织病理学名称,以往一般分为3类,即腺囊性增生、腺瘤样增生及不典型增生,但这种分类方法及其形态学诊断标准,不仅病理医师对其有不同的认识与理解,且造成临床处理举棋不定,措施不力或过分积极两个极端。1987年国际妇科病理协会(International Society of Gynecological Patholo-gist,ISGP)明确了以子宫内膜上皮细胞有无异型性变作为病理分类增生病变恶性潜能的重要标志后,澄清了病理的诊断标准,将子宫内膜增生分为:①单纯性增生;②复杂性增生;③不典型增生3类,后者根据腺体增生是否出现背靠背群集,分为单纯性不典型增生和复合性不典型增生,根据其组织学病变程度不同分为轻度、中度、重度不典型增生。该分类法的主要优点是避免了过诊断及过治疗,且被WHO所认同,目前国内外均已普遍采用该分类方法。但对ISGP的分类新近欧洲的数位学者认为它还存在以下几方面不足:①可重复性不理想,诊断结果易受个体因素的影响,不同的诊断者甚至同一诊断者在不同时间的诊断结果可存在不一致;②单纯性不典型增生少见,将不典型增生分为单纯性不典型增生和复合性不典型增生两类,对临床处理并未提供有益的信息;③单纯性增生、复杂性增生预后相似,区分二者意义不大。故而Bergeron等学者建议将内膜增生分为:①增殖性;②内膜瘤变;③周期性子宫内膜。其中增殖性包括了ISGP分类法中的单纯性增生及复杂性增生,内膜瘤变包括了不典型增生及高分化腺癌。此分类的突出优点,在于诊断结果可重复性强,一致性可达80％~89％。[1]。


2　子宫内膜增生过长的相关因素


　　子宫内膜增生的产生与雌激素过度刺激密切相关,相关的因素主要包括无排卵、肥胖、多囊卵巢综合征、内分泌功能性肿瘤、外源性雌激素的应用等。Maruyama等[2]报道子宫内膜增生与遗传因素有关,他观察11例有自身发病史和40例有家族发病史的子宫内膜增生患者,发现子宫内膜增生患者中有遗传发病者存在DNA修复缺陷,此类肿瘤和遗传性非息肉性结直肠癌(hereditary nonpolypoid colorectal cancer,HNPCC)一样属于存在DNA修复缺陷的肿瘤。目前已在人HNPCC中分离出一组遗传性肿瘤易感基因即DNA错配修复基因(mismatch repair gene MMR)。Ricci等[3]用病例对照研究分析有子宫内膜增生高危因素的流行病学特征,病例组129例,对照组258例,研究表明高学历、肥胖、糖尿病和激素替代疗法的使用,增加了子宫内膜增生发病的危险性。Montgomery等[4]综述提示三苯氧胺在治疗乳腺癌患者有功效,但是它增加了子宫内膜增生的危险性。也有报道[5]三苯氧胺治疗并发内膜息肉。瑞士Semiglazov等[6]用病例对照研究(1969例乳腺癌患者,三苯氧胺组947例,激素治疗组为对照组1022例)发现,三苯氧胺治疗的病例组的子宫内膜癌发生率3％,而对照组为1.6％。根据439例内膜病理组织观察,三苯氧胺治疗组子宫内膜增生的发生是激素治疗组的5~6倍。Mourits等[7]总结三苯氧胺在妇科使用的副反应很多,正反映了它作用机制的复杂性,针对不同组织起兴奋作用或抑制作用,依赖于组织周围雌二醇的浓度和患者月经状况。报道中最常见的副反应是潮热,最令人担心的副反应是两倍或三倍地增加了绝经期妇女子宫内膜癌的发生危险性。


3　子宫内膜增生过长的临床表现


　　子宫内膜增生过长临床上最常见的症状是子宫不规则阴道流血,特点是月经周期紊乱,经期长短不一,经量不定,甚至大量出血。有时先有数周或数月停经,然后阴道流血,血量通常较多,也可一开始即为阴道不规则流血,量少淋漓不净,也有一开始表现类似正常月经的周期性出血。出血期间一般无腹痛或其他不适,出血量多或时间长时常继发贫血,大量出血可导致休克。Montgomery等[4]综述异常阴道流血是目前子宫内膜增生过长最常见的症状。Horn等[8]研究发现最主要症状是阴道流血占66.5％。子宫内膜增生过长病例中三分之二的病例分级为简单型增生,2％的复杂型增生病例进展为癌,10.5％的复杂型增生进展为不典型增生,52％的不典型增生患者进展为癌。不典型增生多发生于比较年轻的妇女。根据长期观察,大多数子宫内膜增生是一种可逆性病变,或保持一种持续的良性状态,甚至可随月经期内膜的剥脱而自然消退,但也可能经增生、不典型增生,最后发展为子宫内膜癌。一般认为,子宫内膜增生可以有以下3种发展方向:①病变消退或好转:有资料显示,在刮宫后单纯性增生及复杂性增生均有约34.0％的病变消退或好转,而不典型增生为31.0％,经过药物治疗后,79％的单纯性增生及复杂性增生出现上述变化,而不典型增生仅为37.0％左右;②病变持续或加重:其比率在单纯性增生、复杂性增生及不典型增生中,分别为19.0％、17.0％及14％~23％;③癌变:研究表明,单纯性增生、复杂性增生的癌变率仅为1％~3％,而不典型增生的癌变率多数文献报道为8％~29％,少数文献高达50％,甚至有报道高达81.8％,这可能与刮宫时的取材、年龄等因素有关。不典型增生发展为腺癌常是一个漫长的过程,1~15年不等,平均约4年。进一步的观察发现,不典型增生是否发展为癌与有无高危因素存在有关。这些因素包括:①年龄:绝经前不典型增生癌变率为3％,而绝经后升至25％;②病理分级:轻、中、重度不典型增生的癌变率分别为15％、24％、45％;③对孕激素治疗的反应:如果内膜对孕激素反应不良,应警惕发展为癌的可能,甚至病变已经进展为癌;④DNA含量:核型为异倍体者癌变的机率高于二倍体者;⑤组织细胞的核形态:计量学测定结果对预测子宫内膜不典型增生的最后结局有参考意义[1]。


4　子宫内膜增生过长的治疗


4.1　药物治疗　Montgomery等[4]综述子宫内膜增生的治疗方法选择依赖于患者的年龄,是否出现不典型增生,是否有生育要求以及手术治疗的危险性。
4.1.1　单纯性增生、复杂性增生的治疗　单纯性增生、复杂性增生的治疗可根据年龄、对生育要求等因素选择。一般认为,两者均为良性病变,癌变率均低,宜首选药物治疗。
4.1.1.1　孕激素(progesterone)　其作用机制一般认为有两个方面,一方面可直接作用于子宫内膜,使之转化为蜕膜,而后萎缩,另一方面可直接作用于垂体部位,影响促卵泡激素(FSH)分泌及FSH与黄体生成素(LH)的比例。近年来研究发现,孕激素还具有抗血管生成作用,可抑制内膜增生;孕激素止血的作用机制是使雌激素作用下持续增生的子宫内膜转化为分泌期,从而达到止血效果。停药后子宫内膜脱落较完全,可起到药物性刮宫作用。适用于体内已有一定雌激素水平的患者。合成孕激素分为两类,常用的为17-羟孕酮衍生物(甲羟孕酮、甲地孕酮)和19-去甲睾酮衍生物(炔诺酮等)。Montgomery等[4]综述子宫内膜增生无不典型增生者对孕激素治疗的反应良好。Horn等[8]用病例对照研究,发现与20.3％的病例不用激素治疗相比,孕激素治疗的病例中61.5％病理检查表明缓解。子宫内膜增生没有不典型增生时对激素治疗反应较好,特别是绝经后状态。Vereide等[9]经临床试验研究宫内应用左炔诺孕酮与口服孕激素治疗子宫内膜增生过长的疗效,结果3个月治疗之后,宫内用左炔诺孕酮治疗的所有患者的增生程度较治疗前降低,而口服孕激素治疗患者45％仍然持续增生。结果表明宫内用左炔诺孕酮治疗相对于口服孕激素治疗来说是一个更好的选择。Figueroa-Casas等[10]为了评估药物治疗对激素替代疗法导致的子宫内膜增生过长的逆转作用,收集了1990~2000年的综述,总结得出由激素替代疗法导致的子宫内膜增生患者中,超过90％的患者可以通过药物治疗逆转。雌激素不连续使用和持续口服安宫黄体酮10 mg/d应用6周或循环使用3个月(每月2周)是两种较普遍使用的方法。Figueroa-Casas等[10]总结得出,孕激素对由激素替代疗法导致的子宫内膜增生疗效显著。
4.1.1.2　GnRHa(促性腺激素释放激素激动剂)　不仅可通过影响内分泌调节轴对子宫内膜产生间接抑制作用,还具有直接抗增殖效应,其作用主要通过和高亲和性的GnRH特异性受体结合而产生,但单用时效果不佳。PerezMedina等[11]采用GnRHa联合大剂量孕激素治疗19例不典型增生,随访5年,发现病变缓解16例(84.2％),病变持续、复发、进展均为1例(5.1％)。一般认为,GnRHa主要适用于复杂性增生,特别是不能手术或需行孕激素治疗或年轻患者。Grimbizis等[12]为了研究GnRHa对子宫内膜增生过长的抑制作用,观察了56例子宫内膜增生患者,结果表明没有不典型增生的子宫内膜增生病例对GnRHa治疗效果较好,相反有不典型增生的病例治疗效果不理想。
4.1.1.3　达那唑(danazol)　是雄激素类药物,为17a-乙炔睾酮衍生物,具有弱雄激素作用,兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用,而无雄孕激素活性。Niwa等[13]为了判断达那唑对雌激素相关性的子宫内膜增生过长,对小鼠作了短期和长期实验,在30周的时候,不典型和复杂型子宫内膜增生通过达那唑治疗明显降低。结果表明,达那唑对小鼠的雌激素相关的子宫内膜增生有抑制作用。Fraser[14]选择26名由于功能异常阴道流血所致月经过多患者,完成6个月的达那唑治疗(治疗剂量在200 mg和800 mg之间不等),结果所有妇女的失血量都显著下降,其中每天使用400~800 mg达那唑的患者3个月后呈现无月经状态。其中3例患者一直每天使用200 mg,其失血量平均从95 ml下降到不足14 ml。表明这将成为月经过多患者的暂时药物治疗的一种有价值疗法。然而,长期治疗的可能性由于它的副反应和代谢方面的影响而受到限制。Beaumont等[15]综述选择了达那唑和安慰剂或其它药物治疗或不同剂量治疗生育期妇女不规则阴道流血的随机对照研究材料,总结出达那唑与其他药物治疗相比,是严重阴道流血的一种有效治疗方法,尽管不知道它能否被女性接受。达那唑的使用由于它的副反应而使妇女的接受和持续使用受到限制。由于实验的对象有限,他没给出推荐剂量。由此可见,达那唑短期使用是积极的,长期使用受到限制。
4.1.2　不典型增生的治疗　不典型增生的治疗目的,主要是阻止病变向内膜癌发展,其他也包括控制出血,治疗不育。不典型增生的治疗方法主要包括药物治疗(保守治疗)及手术治疗。不典型增生治疗方法的选择应根据患者的年龄、对生育的要求、病变的程度以及身体健康状况等综合考虑。Jadoul等[16]研究年轻女性的子宫内膜不典型增生或腺癌传统手术治疗的替代疗法,发现保守治疗对分化好的I期年轻患者在紧密监视下可以考虑使用。Jobo等[17]研究表明大剂量的安宫黄体酮的乙酸盐对复杂不典型子宫内膜增生想保留生育能力的患者来说,是安全有效的治疗方法。对重度不典型增生,宜选用大剂量孕激素持续性治疗。药物治疗时应定期刮宫,以3个月为1个疗程,每疗程结束后经刮宫观察子宫内膜反应,如子宫内膜腺体出现分泌反应或萎缩,无增生现象,说明子宫内膜转化好,可停药观察。对治疗后子宫内膜增生好转,但未完全恢复正常者,应继续用药;而对药物治疗后病变无好转或加重的顽固性病例及停药后复发者,应警惕癌变的可能,宜改行手术治疗。在治疗时,应首先明确诊断,查清不典型增生的原因,如存在多囊卵巢、卵巢功能性肿瘤、垂体瘤等情况时,应作针对性治疗。
4.2　手术治疗　主要针对以下几种情况:①年龄>40岁、无生育要求者,特别是已属绝经前后妇女,由于其癌变率明显上升,且合并癌一般有深肌层浸润,分化以低~中分化为多,宜手术;②药物治疗后无效或停药后复发者;③与子宫内膜癌鉴别困难者;④患者选择手术者。手术的主要方式为子宫切除术,另外也包括刮宫、卵巢楔形切除,也有文献报道[18]可采用子宫内膜切除术。Montgomery等[4]综述提示有不典型增生的患者除了有手术禁忌证,均应接受子宫切除术。