【摘 要】 妊娠期间甲状腺激素的合成、分泌、代谢、调节及甲状腺免疫环境均发生相应的改变，而甲状腺功能障碍亦可从月经、排卵、受孕、胚胎分化、分娩等各阶段影响妊娠结局。 已发现，即使是亚临床甲状腺功能减退症，或甲状腺功能正常的自身免疫性甲状腺疾病，对妊娠亦产生不良影响。 因此妊娠合并甲状腺功能减退症的早期诊断尤为重要。 目前促甲状腺激素（TSH）仍作为诊断妊娠期甲状腺疾病首选的指 标，推荐将 2.5 mU/L 作为妊娠早期母体血清 TSH 水平的保守上限值。 有自身免疫性甲状腺疾病者在妊娠期发生甲状腺功能不足的几率较高，需密切监测。
　　【关键词】 甲状腺功能减退症； 自身免疫性甲状腺疾病； 自然妊娠； 辅助生殖技术； 流产 
　　人体内甲状腺激素（thyroid hormone，TH）主要包括三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和甲状腺素（thyroxin，T4）两种。 血清中的 T4 由甲状腺产生和分泌；20％的 T3 来源于甲状腺，80％则是由 T4 在外周组织转换而成的。 TH 受体在体内分布广泛，TH与其受体结合， 发挥重要生理作用， 如促进生长发育，促进物质与能量代谢等。 在女性妊娠过程中，母体甲状腺出现一系列适应性生理变化， 包括甲状腺组织增大、 甲状腺血流量增多、TH 水平和甲状腺免疫微环境的特异性改变等， 上述伴随妊娠的生理变化对母婴健康至关重要。已发现，甲状腺功能障碍可影响妇女从受孕至分娩各阶段，与妊娠结局息息相关。本文就甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退（SCH）及自身免疫性甲状腺疾病（AITD）对自然妊娠及辅助生殖技术（ART）的影响综述如下。
妊娠期甲状腺的自然生理变化
　　妊娠初始时， 母体下丘脑-垂体-甲状腺轴出现适应性变化， 甲状腺生理功能的原有稳定状态发生改变，主要机制有：①妊娠早期雌激素水平增高，导致甲状腺激素结合球蛋白 （thyroxin binding globu-lin，TBG）合成增多，同时雌激素还可通过增加 TBG中唾液酸的组分，延长其半衰期而使循环中 TBG 水平升高［1］，影响 TBG 与游离 TH 结合的平衡，造成游离 TH 水平潜在性下降， 通过反馈机制刺激促甲状腺激素（TSH）增高。 ②妊娠期母体血容量增加，肾小球滤过率增加，尿碘增多，母体血清中无机碘水平降低，而碘需求量增大，增加了甲状腺的负担，可加重原有甲状腺功能减退。 ③妊娠期人绒毛膜促性腺激素（hCG）水平增高，而 hCG 有类 TSH 样作用，可刺激 TH 分泌。 对绝大多数妊娠妇女而言，hCG 对甲状腺的作用轻微而短暂， 可表现为妊娠早期血清 TSH降低，但游离 TH 多在正常范围。 ④胎盘Ⅱ型、Ⅲ型脱碘酶活性增加亦影响母/胎 TH 的新陈代谢、 分布和利用。
甲状腺疾病对自然妊娠的影响
一、甲状腺功能减退与妊娠
　　卵巢的颗粒细胞与间质细胞均存在甲状腺激素受体，因此甲状腺功能异常可影响下丘脑－垂体－卵巢功能轴，进而在包括性发育异常、月经紊乱、排卵障碍、胚胎植入障碍、流产等多个环节中影响妇女的生殖功能。早在 1950 年即有学者提出甲状腺功能减退可改变月经周期及经量，通常表现为经量增多，特别是无排卵型月经过多， 可能与甲状腺功能减退导致凝血因子Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ和Ⅺ的异常有关，亦可出现月经稀发甚或闭经。 同时， 促甲状腺激素释放激素（thy-rotropin-releasing hormone，TRH） 可升高泌乳素水平，导致黄体生成激素（LH）反应延迟，黄体生成不足。 TH 还可与卵泡刺激素（FSH）协同作用，刺激颗粒细胞分泌孕酮。 体外试验显示 TH 尚可对滋养层分化起作用。最近有学者发现，导致生长迟缓小鼠不孕的根本原因为甲状腺激素的缺乏， 补充甲状腺激素，可完全纠正其生长障碍及不孕［2］。 印度的一项研究也显示， 习惯性流产妇女中甲状腺功能减退的发生率较高［3］。 另外，甲状腺功能减退人群中高血压患病率显著增高，进而导致妊娠妇女发生子痫前期、子痫、胎盘早剥的危险性明显增加，因此甲状腺功能减退对妊娠结局的负面影响加大。另一方面，妊娠中期以前， 胎儿的 TH 完全依赖母体供应。 动物研究显示，甲状腺功能减退可显著影响胎儿的神经发育［4］。
　　而人类研究亦发现， 甲状腺功能减退未得到控制的妊娠妇女，其孩子的智商低于正常对照组［5］。 妊娠早期给予左旋 T4 补充治疗对于胎儿大脑的健康发育尤为重要。
　　甲状腺功能减退在育龄妇女中的发生率约为2％～4％，而目前尚无证据表明不孕妇女中甲状腺功能减退发病率高于普通人群。 一项关于芬兰不孕妇女甲状腺功能减退发生率的调查显示：3.3％的妇女有甲状腺功能减退病史并已接受左旋 T4 治疗，4％存在 TSH 的升高。 该研究还比较了各种不孕原因组TSH 异常的比率，其中排卵障碍组、不明原因组及月经稀发或闭经组的 TSH 异常率相对较高，但各组间无统计学差异。 目前尚无针对甲状腺功能减退人群中不孕发生率的大型临床研究。
二、SCH 与妊娠
　　美国甲状腺协会对 SCH 的定义为：血清 TSH 水平超过正常参考值上限， 而血清游离甲状腺素（FT4和 FT3）水平在正常参考范围内［6］。 仅 FT4 降低而 TSH正常的妊娠妇女， 被称为妊娠妇女孤立的低 T4 血症，不属于 SCH 范畴。 Casey 等［7］报道的妊娠合并SCH 的发病率为 2.3％， 妊娠妇女 SCH 者每年发展为临床甲状腺功能减退的危险率为 2％～5％。SCH 对妊娠亦产生显著影响。有研究显示，不孕妇女中 SCH 发生率显著高于妊娠妇女组，在卵巢衰竭、输卵管障碍和排卵障碍者中 SCH 的发生率分别为 40.0％，18.2％和 15.4％［8］。 有学者对基础 TSH 正常的不孕女性进行 TRH 兴奋试验，发现有排卵障碍者 SCH 的发生率明显高于对照组［9］。 因此对存在排卵障碍而基础 TSH 正常的妇女， 需行 TRH 兴奋试验重新评估甲状腺功能。 近期研究显示，SCH 与流产、早产及胎盘早剥密切相关［7］，妊娠早期和晚期TSH 升高者， 低出生体质量儿及急诊剖宫产的几率亦较高［10］。 另一项针对有甲状腺功能减退病史的妊娠妇女的回顾性研究发现，TSH>5 mU/L 而 FT4 水平正常组，流产率和早产率分别高达 71.4％和 78.6％，而予以足量甲状腺激素补充治疗者， 产科并发症极少，说明仅 TSH 升高即可显著造成不良妊娠结果。
三、AITD 与妊娠AITD 是妇女最常见的自身免疫性疾病，在育龄女性中的发病率为 5％～10％。 AITD 也是导致甲状腺功能异常最常见的原因。 中国沈阳一项对不同碘摄入量地区的甲状腺疾病流行病学调查结果显示，女性人群中抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性率为 12.97％，抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性率为11.22％，TPOAb 或 TgAb 阳性率为 16.95％。 对不孕人群中 AITD 发病率的多数研究表明， 不孕妇女中AITD 发病率明显高于对照组，相对危险系数为 2.1［11］。
　　但新近 Abalovich 等［8］的研究未发现这一差异。早期即有学者提出， 甲状腺相关抗体阳性是流产的独立危险因子。有研究表明，甲状腺功能正常但TPOAb 阳性者流产率增加［12］。AITD 导致流产率增加的具体机制尚不清楚，目前有 4 种可能的解释：①流产与 AITD 无直接相关性，而与自身免疫失衡有关。
　　尽管目前普遍认为 AITD 系器官特异性免疫障碍疾病， 与非器官特异性自身免疫性疾病的关系尚不明确，但至少二者存在共同免疫紊乱的基础。有研究显示，AITD 与子宫内膜异位症相关， 已证实后者与多种免疫改变有关， 包括子宫内膜特异性抗体沉积及子宫内膜 T 细胞数目增加。 ②流产与甲状腺相关抗体直接相关。用人类甲状腺球蛋白免疫的妊娠小鼠，可产生 TgAb， 后者可错误识别胎盘上的自身抗原，使胎盘及胎儿均发育障碍［13］。近期有动物研究显示，TPOAb 在胚胎植入前即结合于胚胎上，但并不影响胚胎的植入， 推测其可能影响植入后胚胎的发育而导致产。 ③AITD 患者甲状腺储备功能差，不能满足妊娠期 TH 需求的增加。 有研究发现，甲状腺功能正常而 TPOAb 阳性的妊娠妇女尽管 TSH 在正常范围， 但明显高于对照组， 且伴随妊娠时间的延长，TPOAb 阳性者可发展至甲状腺功能障碍，增加流产及早产率［12］。 ④AITD 与不孕直接相关，AITD 妇女因受孕障碍通常孕龄较大， 而年龄增长是流产的一个独立危险因素。 以上假说互不矛盾，AITD 者流产率增加可能是多因素共同作用的结果。
　　基于上述假说， 诸多学者对 AITD 妇女进行药物干预以期能降低其流产率。 早期有研究者尝试对AITD 患者静脉使用丙种球蛋白（IVIG）调节免疫系统，发现 IVIG 可增加妊娠率，减少流产率。 Vaquero等比较了 IVIG 免疫调节治疗和 TH 补充治疗对AITD 反复流产者的疗效，显示 TH 优于 IVIG。 Negro
等［12］对 984 例自然妊娠的妇女进行随访观察，对其中 115 例 TPOAb 阳性者随机对照分组，予以 TH 替代干预治疗。 结果表明，TH 可有效降低妊娠早产和流产率。 Glinoer［14］认为，甲状腺功能正常而 TPOAb阳性的妇女在妊娠期间有发生甲状腺功能减退的趋势，产科并发症多，给予外源性 TH 补充治疗至甲状腺功能正常后，产科并发症随之减少，因此，从这一角度，AITD 对妊娠的影响最可能的解释为第三种假说，即 AITD 患者在妊娠期间 TH 的分泌不能满足妊娠需要而出现相对不足，从而导致高流产率。
甲状腺与 ART
一、ART 对甲状腺功能的影响
　　常见的 ART 包括宫腔内人工授精（IUI）、体外受精－胚胎移植（IVF-ET）、胞浆内单精子注射（ICSI）等。人工促排卵（COH）是指采用药物刺激卵泡发育，以获取较多卵母细胞供使用， 常用药物有促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）、氯米芬（CC）、hCG、人绝经期促性腺激素（hMG）等。 COH 主要通过升高雌激素及 TBG 而影响游离甲状腺激素水平。 妊娠早期内源性 hCG 升高可产生类 TSH 样作用，导致一过性甲状腺功能亢进， 但 COH 所用外源性 hCG 剂量较小，不足以影响下丘脑-垂体-甲状腺轴。 Muller 等发现，COH 后雌二醇（E2）明显升高，血 TBG、总 T3、总T4、TSH 亦升高，FT4 降低，LH 下降，FSH 无改变。 另外， 有学者比较胎盘移植后单胎、 双胎及多胎减胎FT4 和 hCG 水平的变化， 提出母亲甲状腺功能的改变还与胎儿数目有关。
二、甲状腺疾病对 ART 结果的影响
　　胎盘的种植与发育取决于雌、 孕激素水平，此外，还与黏附因子、生长因子、细胞因子等因素有关。甲状腺激素在卵巢内分泌及性激素活性方面均起着重要作用。接受 IVF 的妇女中，成功受精的卵母细胞低于 50％者 TSH 明显增高，提示高 TSH 可能是影响IVF 成功率的重要因素。 关于 AITD 与 ART 结果的关系，有研究显示甲状腺功能正常者，无论抗体阳性与否不影响胚胎植入， 但流产率较高， 且予左旋 T4治疗后不能降低其流产率，提示流产与抗体相关［15］。
　　但最近一项回顾性研究显示， 在匹配年龄和 TSH后，TPOAb 阳性不影响 ART 受孕率及成功分娩率［16］。
　　鉴于 AITD 可引起自然妊娠妇女流产率增加， 大部分学者均认同 AITD 对 ART 存在负面影响。
　　伴 AITD 或其他自身免疫性疾病妊娠妇女的甲状腺功能筛查部分临床甲状腺功能减退及 SCH 患者可无任何自觉症状，仅在实验室检查中发现。FT4 在妊娠期受TBG 影响大，总 T4 受 TBG 及检测方法影响较小，因此在妊娠期间优选总 T4 评估甲状腺功能。 总 T4<7.8g/L（100 nmol/L） 即应考虑存在妊娠甲状腺功能减退。
TSH 与 FT4 间具有对数/线性关系，FT4 的微量变化可被 TSH 的变化放大，因此多数专家推荐将 TSH 作为妊娠甲状腺功能减退的监测指标。另外，妊娠可致甲状腺功能发生变化，因此诊断甲状腺功能减退（包括临床和亚临床甲状腺功能减退），TSH 界定值可能随孕龄而改变。 一项群体调查研究确定了妊娠各期 TSH 的域值， 将妊娠前半期妇女 TSH 上限定为3.0 mU/L（97.5 百分位），同时发现 TSH 还与胎儿数目有关，双胎妇女的 TSH 上限较单胎者低约 0.4mU/L［17］。
　　美国甲状腺协会（ATA）和美国疾病控制中心（CDC）等组织目前认为妊娠早期母体 TSH 水平的正常上限可能接近 2.0 mU/L， 并将 2.5 mU/L 界定为妊娠早期母体血清 TSH 水平的保守上限值［1, 18］。
　　目前对于妊娠妇女是否需行常规甲状腺功能筛查，尚未达成共识。 但专家一致建议，计划妊娠的妇女如伴有 AITD 或其他自身免疫性疾病的病史及家族史，均应视为 SCH 和临床甲状腺功能减退的高危人群，应在妊娠前检查 TSH。 若 TSH 高于妊娠特殊正常范围上限时，应给予左旋 T4 治疗，至 TSH 低于2.5 mU/L 后方可考虑妊娠。 妊娠期间左旋 T4 替代量应增加 30％～60％左右［19］。
　　综上所述，生殖系统与下丘脑－垂体－甲状腺轴相互影响，密切相关。妊娠期间因母/胎对 TH 需求量增加，可致甲状腺功能减退加重，或促使 SCH 发展为临床甲状腺功能减退，TPOAb 阳性者亦有向甲状腺功能减退演变的趋势。临床甲状腺功能减退、SCH 及AITD 均对自然妊娠产生负面影响，而此部分不孕妇女若求助于 ART， 其妊娠成功率亦低于其他无甲状腺疾病者。因此，虽然对妊娠妇女广泛开展甲状腺功能的筛查尚未得到一致认可， 但对于不孕或反复流产者，需警惕甲状腺功能障碍，及时诊断，尽早给予甲状腺激素补充治疗。