【摘要】　卵巢上皮内癌是Ⅰ型卵巢上皮性癌(卵巢癌)的癌前病变,是卵巢上皮性交界性肿瘤转变为卵巢癌的过渡阶段。其恶性度低、进展慢、复发率低,预后较好。临床上无特异性症状,主要以腹部包块、腹部不适、腹胀腹痛、不规则阴道流血多见,部分患者无自觉症状。诊断以病理学诊断为标准。治疗以手术为主,单纯手术治疗就能够获得理想的效果,术后通常不需要化疗。辅助性化疗能否改善患者的预后目前尚无定论。
　　【关键词】　卵巢上皮内癌;病理学;分子生物学;诊断;治疗

　　卵巢上皮性癌(ovarianepithelialcarcinoma,卵巢癌)是常见的妇科恶性肿瘤,死亡率居妇科恶性肿瘤的首位。由于卵巢体积小,位于盆腔深部,不易发现,以及对可能发展为卵巢癌的早期病变缺乏了解,70％以上的患者就诊时已属晚期,其5年生存率仍然滞留在30％左右。因此了解卵巢癌的发生机制及恶变发展过程至关重要,这样有助于卵巢癌的预防和早期诊断。
　　近年来,妇科肿瘤学者对卵巢癌的发生机制进行了深入的研究,并且依据其发生、发展过程提出了新的模型,根据肿瘤发展途径的不同将卵巢上皮性癌分为两种类型。Ⅰ型:约占卵巢上皮性癌的25％,此型有明确的癌前病变,通常由良性囊腺瘤和腺纤维瘤发展为交界瘤,再进一步发展为上皮内癌,最后过渡到卵巢上皮性癌,连续逐步发展,过程缓慢,卵巢癌的恶性程度相对较低。主要包括:低度恶性浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌、恶性勃勒纳瘤(Brenner瘤)和透明细胞癌,见表1。
　　Ⅱ型:约占卵巢上皮性癌的75％,通常起始就表现为高度恶性,发展迅速,无癌前病变,卵巢癌的恶性度较高。主要包括高度恶性的浆液性癌、恶性混合性中胚叶瘤和未分化癌。卵巢上皮内癌(ovarianintraepithelialcarcinoma,OIC)是Ⅰ型卵巢癌的癌前病变,由卵巢交界性肿瘤进一步恶化而来,是卵巢癌连续发生发展过程中的一个阶段。由于OIC的诊断近年才正式从交界性肿瘤中单独分出,国内外对其研究与文献报道较少,现就其研究现状和进展加以综述。
表1　Ⅰ型卵巢癌的癌前病变
Ⅰ型卵巢癌癌前病变
低度恶性浆液性癌
(侵袭性微乳头状浆液瘤)
浆液性囊腺瘤/腺纤维瘤
非典型增生性浆液瘤
非侵袭性微乳头状浆液瘤
黏液性癌黏液囊腺瘤
非典型增生性黏液瘤
上皮内癌
子宫内膜样癌子宫内膜异位
子宫内膜样腺纤维瘤
非典型增生性子宫内膜样瘤
上皮内癌
透明细胞癌子宫内膜异位
透明细胞腺纤维瘤
非典型增生性透明细胞瘤
上皮内癌
恶性勃勒纳(过渡型)瘤
(Brenner瘤)
布伦纳瘤
非典型增生性布伦纳瘤
　　注:非典型增生性浆液瘤和非侵袭性微乳头状浆液性癌在文献中命名为“交界瘤”。同样黏液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、布伦纳瘤,其非典型增生性肿瘤、上皮内癌在文献中均命名为“交界瘤”。


1　OIC的命名及病理学特征


　　卵巢组织复杂,肿瘤类型繁多,目前普遍采用WHO组织分类法进行分类,每种组织学类型又分为良性、交界性及恶性[6,7]。但目前的研究证实“交界瘤”的定义不明确,存在分歧。有研究表明,卵巢黏液性及子宫内膜样交界瘤等可以发展为黏液性癌及子宫内膜样癌,两者存在连续性[4];但浆液性交界瘤与浆液性癌之间却没有相关性,浆液性交界瘤并不发展为浆液性上皮内癌,进而发展为浆液癌[8~10]。因此,“交界瘤”应该进一步明确并且具体化,卵巢上皮内癌属于卵巢上皮交界瘤的范畴,就是在交界瘤的基础上提出来的。
　　早在1984年,Gusberg等[11]在对双胞胎姐妹的研究中发现姐妹之一患卵巢癌,另一个未患癌的做预防性卵巢切除的组织中有明显异常的上皮组织,他们称之“卵巢不典型增生”。后来,Plaxe等[12]在对50例卵巢癌患者的组织切片的回顾性调查中发现,癌旁组织中普遍存在细胞的不典型性和细胞核的异型性,组织学表现为细胞分层或极性的消失;细胞核出现多型核现象或染色质的不规则分布。他们将这种病变定义为“卵巢上皮内肿瘤”(ovarianintraepithelialneoplasia,OIN)。1999年,Riopel等[13]正式将“上皮内癌”的概念引入卵巢黏液性交界瘤,并认为它是卵巢黏液交界瘤转变为黏液癌的过渡阶段。由此可见,OIC是早期浸润性癌之前的病变。
　　OIC与卵巢上皮性交界瘤之间可能存在连续的组织学关系,它是细胞异型性和核异型性都比较明显的卵巢上皮交界瘤,具有卵巢上皮交界瘤的病理组织学特点。卵巢上皮交界性肿瘤的病理组织学特点包括[6]:①交界性肿瘤细胞核异常及有丝分裂相介于该类型明显良性及肯定恶性之间;②有些肿瘤的复层不典型上皮细胞团脱离原来部位;③缺乏明显的间质浸润。Riopel等[13]提出OIC的病理特征就是在交界瘤的基础上,要求衬覆全层上皮重度不典型性,其特征为核增大超过间质细胞的3倍,核染色质粗而深染且不规则分布,核仁明显,或上皮细胞复层超过3层。


2　OIC的分子生物学研究


　　经研究证实两型卵巢癌的分子生物学特点各不相同[1],见表2。研究表明,Ⅰ型卵巢癌其分子生物学的改变通常发生在卵巢癌致癌过程的早期,尤其是BRAF和KRAS基因,早在轻度非典型增生阶段就发生突变[14]。从而进一步说明OIC是Ⅰ型卵巢癌的癌前病变,由良性囊腺瘤发展为交界瘤,再由交界瘤进一步发展而来。


3　OIC的临床特征和诊断


　　OIC多见于较年轻的患者,平均年龄在40~50岁,较卵巢癌患者年轻10岁左右。无特异的临床症状和体征,主要以腹部包块、腹部不适、腹胀、腹痛、不规则阴道流血多见,部分患者无自觉症状。肿瘤直径通常较大,平均直径大约20cm;肿瘤多为单侧,病变局限于卵巢,因肿瘤较大,临床上可能会出现包块扭转、肿瘤破裂引起急腹症的情况。由于缺乏典型的临床症状,OIC的诊断主要依赖组织病理学的诊断,诊断标准为:符合卵巢上皮性交界性肿瘤特点的基础上,细胞复层超过3层,或伴有明显核异型性,但无间质浸润。另外,美国国立卫生研究院卵巢癌研究组发行的筛选卵巢癌高危人群的指南中指出,每年1次盆腔检查、血清CA125水平检测、经阴道超声检查、卵巢血管的彩色多普勒检查等,对卵巢上皮内癌的诊断和病情监测有一定的意义。
表2　Ⅰ型与Ⅱ型卵巢癌的分子遗传学变化
Ⅰ型卵巢癌分子遗传学改变
　低度恶性浆液性癌
　(侵袭性微乳头状浆液瘤)
BRAF和KRAS突变(~67％)
　黏液性癌KRAS突变(~60％)
　子宫内膜样癌LOH或PTEN突变(20％)
β-catenin基因突变(16％~54％)
KRAS突变(5％~16％)
微卫星不稳定性(13％~50％)
　透明细胞癌KRAS突变(5~16％)
微卫星不稳定性(~13％)
TGF-βRⅡ突变(66％)
　恶性勃勒纳(过渡型)瘤
　(Brenner瘤)
未知
Ⅱ型卵巢癌
　高度恶性浆液性癌P53突变(50％~80％)
HER2/neu基因扩增和过
表达(10％~20％)及ATK2
基因扩增和过表达(12％~
18％)
P16基因失活(10％~17％)　未分化癌未知
　恶性混合性中胚叶瘤
　(癌肉瘤)P53突变(>90％)


4　治　疗


　　手术治疗　由于OIC是卵巢癌的癌前病变,不是癌,归属于卵巢上皮性交界瘤的范畴,其治疗方式与卵巢上皮交界性肿瘤相同,以手术治疗为主。手术方式主要有保守性手术和根治性手术,保守性手术即为患者保留子宫和健侧附件,保留患者生育功能的手术;根治性手术即全子宫加双侧附件加大网膜切除加种植灶切除,亦即肿瘤细胞减灭术。手术方式主要依据患者的年龄、生育要求、临床分期、病理报告等多因素决定。保守性手术,临床上指附件切除或肿瘤剥除术。有研究表明,附件切除或肿瘤剥除术均不影响生存率。患侧附件切除的复发率低于剥除术,故建议保守性手术以患侧附件切除为宜。临床上OIC虽然多见于单侧卵巢,但也有发生于双侧者,在保守治疗中行患侧卵巢切除时,对侧卵巢的处理意见不一。有主张保守性手术时应行对侧卵巢探查或楔形切除送病理,但也有认为这样做也难免漏诊,在很多复发的交界瘤中,前次手术曾对对侧卵巢进行过活检却并未发现病灶[16]。并且有研究表明,行探查或楔形切除的患者,术后不孕的发生率占14％。故有学者认为,对侧卵巢肉眼观完全正常的可不必行此类手术。根治性手术:OIC同所有的癌前病变一样,少数患者经过一段时间、一定条件下可能进展为浸润癌,故完成生育的患者可行全子宫加双侧附件切除,对Ⅱ期以上的患者,主张行肿瘤细胞减灭术,而且手术治疗的目标,不仅仅满足于使残留肿瘤直径<1~2cm,而应力求将肿瘤完全切除。为达此目标可多次施术,减少复发或发展为浸润癌的机会。
4.2　化疗　OIC在以往的文献中命名为交界瘤,近些年才从交界瘤范畴中单独提出的,其化疗效果与交界瘤相似,目前卵巢交界瘤化疗效果报道不一,大量文献报道卵巢上皮交界性肿瘤死亡者的一部分与化疗药物的细胞毒性作用有关,而且早期卵巢上皮交界性肿瘤对化疗亦不敏感。辅助化疗不仅不能改变卵巢上皮性交界性肿瘤患者的预后,过度化疗还可引起并发症,增加患者的死亡率[17,18]。现多不主张进行术后化疗,尤其对于早期卵巢上皮性交界性肿瘤。故目前主张Ⅰ期及其他期别术后无肿瘤残留者可不必术后辅助化疗,但术后有肿瘤残留的高危患者,是否应给予辅助化疗较难决断。同样,OIC术后是否需要化疗也存在争议,OIC为癌前病变,应该以治愈为治疗的目标,单纯手术治疗就能够获得较理想的效果,术后通常不需要化疗。但癌前病变有发展为卵巢癌的可能,也有学者对不行化疗是否安全提出质疑。目前,临床上诊断为“卵巢上皮内癌”的病例较少,关于这方面的研究也较少,一些研究由于样本病例数不够、缺少对照、未设定观察组或随访时间不够,所以很难肯定辅助化疗的确切作用。OIC因其本身的特殊性,在辅助化疗方面尚有许多问题值得进一步深入研究,我们期待通过随机对照研究能作出答案,使这些问题能够早日得到澄清。


5　问题与展望


　　长期以来,晚期卵巢癌的治疗一直是个棘手的问题,尽管手术技能的提高与新的化疗方案在一定程度上延长了患者的生存时间,但5年生存率仍然停留在20年前的水平。因此,预防为主的策略作为降低卵巢癌死亡率的主要途径就日益显出其重要性。OIC是癌前病变,处于卵巢癌自然病程的早期,其预后好。因此,应该加强卵巢癌的筛查工作,提高筛查水平,及时地发现OIC或更早期的病变,并正确地予以治疗,阻止其进一步发展为卵巢癌。但是,OIC发病隐匿,过程缓慢,通常无明显的临床症状,大多数妇女对其缺乏正确的认识,未能积极地配合筛查工作,往往就诊时已属晚期。其次,OIC作为卵巢癌的癌病变,未能引起部分临床医师足够的重视。另外,OIC最近几年才作为诊断正式提出,国内外研究较少,尚缺乏足够的随访资料,对其正确处理尚缺乏统一的意见,致使目前存在OIC治疗不足或治疗过度的问题。
　　及时地发现卵巢癌癌前病变,并采取相应的干预措施,可以阻止其进一步发展为卵巢癌,从根本上提高该类患者的生存率。预防性手术切除基本上能够阻止卵巢癌的发展,但目前已有越来越多的学者致力于非手术预防的研究,期待通过化学预防降低卵巢癌的发生率。已有大量的研究证实,口服避孕药或口服避孕药与维甲酸类联用可以明显降低卵巢癌的发生率;针对致癌因子的抑制剂如TKIs、PI3K抑制剂、COX-2抑制剂等新的药物也正在研究开发中,它们的研发成功将是临床上的一个重大突破[19]。因此,随着化学预防的不断成熟以及早期卵巢癌筛选技术的逐步提高,卵巢癌的发生率将逐渐降低。